[发明专利]硫代膦酸酯核苷酸化合物

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种化合物及其用途，确切地说是一种硫代膦酸酯核苷酸化合物及其用途。

二、背景技术

病毒性肝炎和艾滋病等由病毒感染所致的疾病是威胁人类健康的重大疾病。艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的免疫细胞死亡而产生的综合症，是一种高病死率的病毒感染性疾病。国际上抗病毒药物的研究已经取得了重要进展，发现了一些临床有效的抗病毒药物，如干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替诺福韦酯等用于治疗乙型肝炎，齐多夫定、司他夫定、奈韦拉平、茚地那韦、替诺福韦酯等用于治疗艾滋病。其中替诺福韦和阿德福韦是非环核苷类抗病毒化合物，对逆转录病毒具有强抑制作用，且与临床上使用的其它核苷类药物没有交叉耐药性，同时替诺福韦是迄今为止抗病毒活性最强、肾毒性又较低的化合物。其二者的结构式如下：

替诺福韦酯

阿德福韦酯

阿德福韦酯和替诺福韦酯的抗病毒部分分别是PMEA和PMPA，进入细胞体内完全转化为PMEA和PMPA而发挥作用。在生理pH情况下，分子中直接暴露的膦酸根限制了阿德福韦和替诺福韦对肠道的穿透力，使得它们在动物和人体中的生物利用度降低，限制了其对疾病的治疗作用。临床上作为阿德福韦和替诺福韦的前体药物，阿德福韦酯和替诺福韦酯中膦酸盐上的电荷得到了屏蔽，增加的目药的脂溶性，提高了对肠道细胞膜的穿透力，其口服生物利用度也得到相应的增加。

但是，阿德福韦酯在人体内主要集中分别在肾、肝、和肺，临床研究发现阿德福韦酯具有较大的肾毒性，文献(Shaw JP，etal.Pharmaceutical Research 1997；14：1824～1829)报道阿德福韦酯在体内的水解产物特戊酸与辅酶A的结合不能通过氧化途径代谢，易蓄积在细胞内产生毒性(Brass EP.Pharmaceutical Reviev，2002；54：589～598)，因此只能采用10mg/天的非优化的治疗剂量，这在一定程度上限制了对疾病的治疗效果。同时长期服用含特戊酸的前药将造成血浆中肉碱水平低下(Abrahamson K，etal.Biochem.Med.Metab.Biol，1994；52：18～21)。替诺福韦酯的肾脏毒性比阿德福韦酯小，但口服剂量需要150mg～300mg，生物利用度较低，狗口服给药替诺福韦酯的生物利用度可以达到30％，但是人口服替诺福韦酯的生物利用度为25％，同时其生物利用度受食物影响。

阿德福韦酯和替诺福韦酯均是无环核苷的单膦酸酯化合物，他们进入生物体内均遭受到体内非蛋白酶核酶的可逆水解，又是造成二者生物利用度低的原因之一。

三、发明内容

本发明针对阿德福韦酯和替诺福韦酯的缺陷，旨在提供一种硫代膦酸酯核苷酸化合物，所要解决的技术问题是对阿德福韦酯和替诺福韦酯进行修饰，以提高抗病毒活性和对人的安全性。

申请人运用药物化学中药物设计关于生物电子等排原理和前药原理的基础知识对二者的结构进行改进并进行抗病毒活性筛选。经筛选得到由以下通式(I)表示的硫代膦酸酯核苷酸化合物：

式中，R₁选自氢原子或者C₁～C₄的烷基或者一个以上卤素取代的C₁～C₄的烷基；R₂选自异丙基或异丙氧基或异丁基或异丁氧基或特丁基或环丁基或环戊基或1-甲基丙基或2-乙基丙基或苯基。

优选R₁为氢原子或甲基；R₂选自异丙基或异丙氧基或异丁基或环丁基或环戊基或1-甲基丙基或2-乙基丙基或苯基。

本发明的另一目的是提供实施本发明的最佳形式化合物：

I₁：(R)-9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；

I₂：9-(2-[双-(异丙氧基酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤；

I₃：(R)-9-(2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；

I₄：9-(2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-乙基)-腺嘌呤；

I₅：(R)-9-(2-[双-(环戊甲酰氧基甲氧基)-硫代膦酰基甲氧基]-丙基)-腺嘌呤；