[发明专利]一种4-[(R,S)-1-氨基-(2’,4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备4-[(R，S)-1-氨基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的方法。

背景技术

4-[(R，S)-1-氨基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸是氨基酸链接剂的重要中间体，其结构式为：

Takahashi等(Biosci.Biotech.Biochem，1992，56(9)，1506-1506)公开了了一种制备4-[(R，S)-1-氨基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的方法，该方法的合成路线如下：

采取上述路线，存在以下不足：

1、催化剂PtO₂价格昂贵，生产成本高；

2、反应需要2个星期，反应周期长；

3、需要用到催化氢化，可操作性低，不利于实现工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种4-[(R，S)-1-氨基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的生产方法，该方法周期短、成本低且可操作性好。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种4-[(R，S)-1-氨基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的生产方法，其包括使4-[(R，S)-1-羟肟基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸发生还原反应生成4-[(R，S)-1-氨基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的步骤，其中，所述还原反应以锌粉/乙酸(Zn/HAc)为还原剂，反应温度为20℃～90℃。

根据本发明，还原反应通常在常压下进行，但也可以在高压或减压下例如在0.5～5巴的范围内进行。反应温度优选为60℃～70℃。

根据本发明的一个方面，所述的生产方法还包括用乙醇对还原反应生成的4-[(R，S)-1-氨基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸进行重结晶的步骤。

根据本发明的一个具体方面，首先将4-[(R，S)-1-羟肟基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸溶解在乙酸中，加入锌粉得到反应体系；然后，使所述反应体系在20℃～90℃下保温反应4-10小时，得到含4-[(R，S)-1-氨基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的粗品；最后用乙醇对粗品进行重结晶。

对于还原剂的用量可根据本领域的常规技术来选择和确定，但优选按如下配比投料，即锌粉、乙酸以及4-[(R，S)-1-羟肟基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸的投料重量比为1.5～2.5∶8～12∶1，更优选重量比2∶10∶1。重结晶所用的乙醇的纯度最好在75％以上，并且重结晶温度优选为60℃～100℃，最优选75℃～85℃。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：

1、催化剂成本降低；

2、反应条件温和，反应周期短(仅需4-10小时)；

3、工艺简单、可操作性强、安全性好，适于工业化生产。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，现结合实施例进一步说明如下：

实施例1

在三口瓶中加入4-[(R，S)-1-羟肟基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸50g，加入乙酸200ml搅拌溶解完全，加入锌粉80g。室温25℃反应10小时。抽滤除去不溶物，得到溶液，减压蒸干得油状物，在95％的乙醇中，于80℃下进行重结晶，得到白色固体14.3g即为4-[(R，S)-1-氨基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸，计算摩尔收率75％。所得固体核磁表征如下：

¹H-NMR(D₂O-NaOD，500MHz)：δ＝3.31(s，3H)，3.41(s，3H)，4.07(s，2H)，4.80(s，1H)，6.15-6.18(m，2H)，6.50(d，J＝8.0Hz，2H)，6.77-6.85(m，3H)。MS(EI)：m/e＝317。

实施例2

在三口瓶中加入4-[(R，S)-1-羟肟基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸50g，加入乙酸200ml搅拌溶解完全，加入锌粉80g。升温到65℃反应6小时。抽滤除去不溶物，得到溶液，减压蒸干得油状物，在95％的乙醇中，于80℃下进行重结晶，得到白色固体13.3g即为4-[(R，S)-1-氨基-(2’，4’-二甲氧基苯基)]苯氧乙酸，摩尔收率70％，所得固体核磁表征如下：