[发明专利]一种培美曲塞二钠中间体，其制备方法以及由该中间体制备培美曲塞二钠的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种培美曲塞二钠中间体，本发明还涉及所述中间体的制备方法以及由该中间体合成培美曲塞二钠的方法。

背景技术

培美曲塞二钠(Alimta，pemetrexates disodium)是一种新型叶酸类抗肿瘤化合物，其化学名称为4-[2-(2-氨基一4(3H)-氧代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸钠，结构式如下：

现有技术中，培美曲塞二钠的合成工艺路线长，收率低，成本高，不利于工业化生产，如此，不利于培美曲塞二钠药物的推广运用。

鉴于在培美曲塞二钠的众多合成路线中，影响其总收率的关键步骤在于闭环反应的收率，申请号为200410099368.4的中国发明专利申请公开了一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法，其所描述的中间体的结构式如下：

上述中间体发生闭环反应生成如下产物的收率可达到75％左右：

然而，该闭环反应的收率于实际应用中仍然不够理想，并且由闭环产物发生缩合，水解，成盐反应制备培美曲塞二钠的收率低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种培美曲塞二钠中间体，由该中间体闭环反应后，成盐制备培美曲塞二钠的收率高。

本发明还要提供一种上述中间体的制备方法，该方法路线设计合理，收率高，成本低。

本发明同时还要提供一种由上述中间体制备培美曲塞二钠的方法，该方法操作简单、成本低。

为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是：

一种培美曲塞二钠中间体，其为式(I)表示的化合物。

式(I)

本发明采取的另一技术方案是：一种所述的培美曲塞二钠中间体的制备方法，其合成工艺如下：

上述方程式中，X为溴或碘，DBBA为5，5-二溴巴比妥酸。

作为上述合成工艺的进一步实施方案：

步骤(1)的具体过程为：将等摩尔量的4-溴苯甲酸/4-碘苯甲酸和L-谷氨酸二乙酯加入反应瓶中，然后加入溶剂二氯甲烷和催化剂羰基二咪唑得到反应液，使反应液在-5～0℃保温反应2～4小时，最后，将反应液减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得白色产物即为化合物(1)。

步骤(2)的具体过程为：依次将步骤(1)制得的化合物(1)、醋酸锂、氯化锂、四丁基氯化铵及溶剂DMF加入到反应瓶中，于氮气保护下，加入3-丁烯醇和催化剂醋酸钯，升温至80℃～85℃，在该温度下反应1.5～2.5小时后，加水和二氯甲烷萃取，有机层过滤回收钯后，水洗，减压蒸馏，加入亚硫酸氢钠水溶液，搅拌，过滤，然后向过滤所得滤饼中加入稀盐酸进行水解反应，接着用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干得油状物即为化合物(2)，所述的化合物(1)与3-丁烯醇的投料摩尔比为1∶1.05～1.15。

步骤(3)的具体过程为：将化合物(2)、溶剂四氢呋喃以及DBBA依次加入到反应瓶中，通入适量溴化氢气体作为催化剂，在0℃～5℃下搅拌反应0.5-1.5小时，然后减压蒸出四氢呋喃，加水洗涤，并用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干得到淡黄色油状物即为化合物(3)，所述的化合物(2)与DBBA的投料摩尔比为1∶1.05～1.15。

步骤(4)的具体过程为：将化合物(3)、浓硫酸以及溶剂甲苯依次加入到反应瓶中，升温至回流，分去水，至反应结束，加水洗涤，甲苯层用无水硫酸镁干燥后，过滤，蒸出甲苯得油状物即为化合物(4)，所述的化合物(3)与乙二醇的投料摩尔比为1∶1.1～1.3。

步骤(5)的具体过程为：依次将化合物(4)、溶剂DMF、无水碳酸钾、氰基乙酸乙酯、碘化亚铜加入到反应瓶中，升温至80～85℃并于该温度下保温反应4～6小时，过滤，并向所得滤液中加水使固体析出，析出的固体经洗涤，烘干后得白色固体产物即为化合物(5)，所述的化合物(4)与氰基乙酸乙酯的投料摩尔比为1∶1.1～1.2。

步骤(6)的具体过程为：依次将化合物(5)、盐酸胍以及乙醇钠溶液加入到反应瓶中，加热回流2～4小时，冷却，过滤保留滤饼即为式(I)表示的培美曲塞二钠中间体，所述的化合物(5)与盐酸胍的摩尔投料比为1∶1～1.1。

本发明采取的又一技术方案是：

一种由式(I)表示的培美曲塞二钠中间体制备培美曲塞二钠的方法，其包括如下步骤：

a、使所述的中间体在无机酸的作用下，发生水解闭环反应得到式(II)表示的化合物；

式(II)