[发明专利]一种培美曲塞二钠中间体，其制备方法以及由该中间体制备培美曲塞二钠的方法

权利要求书

1.一种由培美曲塞二钠中间体制备培美曲塞二钠的方法，其特征在于：包括如下步骤：

a、使所述的中间体在无机酸的作用下，发生水解闭环反应得到式(II)表示的化合物；

式(II)

b、使式(II)表示的化合物在氢氧化钠溶液中发生成盐反应即得培美曲塞二钠；

所述培美曲塞二钠中间体通过如下合成路线合成：

上述方程式中，X为溴或碘，DBBA为5，5-二溴巴比妥酸，

步骤(1)的具体过程为：将等摩尔量的4-溴苯甲酸/4-碘苯甲酸和L-谷氨酸二乙酯加入反应瓶中，然后加入溶剂二氯甲烷和催化剂羰基二咪唑得到反应液，使反应液在-5～0℃保温反应2～4小时，最后，将反应液减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得白色产物即为化合物(1)；

步骤(6)的具体过程为：依次将化合物(5)、盐酸胍以及乙醇钠溶液加入到反应瓶中，加热回流2～4小时，冷却，过滤保留滤饼即得培美曲塞二钠中间体，所述的化合物(5)与盐酸胍的摩尔投料比为1∶1～1.1。

2.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠的方法，其特征在于：步骤(2)的具体过程为：依次将步骤(1)制得的化合物(1)、醋酸锂、氯化锂、四丁基氯化铵及溶剂DMF加入到反应瓶中，于氮气保护下，加入3-丁烯醇和催化剂醋酸钯，升温至80℃～85℃，在该温度下反应1.5～2.5小时后，加水和二氯甲烷萃取，有机层过滤回收钯后，水洗，减压蒸馏，加入亚硫酸氢钠水溶液，搅拌，过滤，然后向过滤所得滤饼中加入稀盐酸进行水解反应，接着用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干得油状物即为化合物(2)，所述的化合物(1)与3-丁烯醇的投料摩尔比为1∶1.05～1.15。

3.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠的方法，其特征在于：步骤(3)的具体过程为：将化合物(2)、溶剂四氢呋喃以及DBBA依次加入到反应瓶中，通入适量溴化氢气体作为催化剂，在0℃～5℃下搅拌反应0.5-1.5小时，然后减压蒸出四氢呋喃，加水洗涤，并用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干得到淡黄色油状物即为化合物(3)，所述的化合物(2)与DBBA的投料摩尔比为1∶1.05～1.15。

4.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠的方法，其特征在于：步骤(4)的具体过程为：将化合物(3)、浓硫酸以及溶剂甲苯依次加入到反应瓶中，升温至回流，分去水，至反应结束，加水洗涤，甲苯层用无水硫酸镁干燥后，过滤，蒸出甲苯得油状物即为化合物(4)，所述的化合物(3)与乙二醇的投料摩尔比为1∶1.1～1.3。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(5)的具体过程为：依次将化合物(4)、溶剂DMF、无水碳酸钾、氰基乙酸乙酯、碘化亚铜加入到反应瓶中，升温至80～85℃并于该温度下保温反应4～6小时，过滤，并向所得滤液中加水使固体析出，析出的固体经洗涤，烘干后得白色固体产物即为化合物(5)，所述的化合物(4)与氰基乙酸乙酯的投料摩尔比为1∶1.1～1.2。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的无机酸为0.1mol/L的盐酸。