[发明专利]β-氨基酮类化合物在制备抑制异柠檬酸裂解酶的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的医药用途，特别涉及β-氨基酮类化合物在制备抑制异柠檬酸裂解酶的药物中的应用。

背景技术

结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)的潜伏感染是导致结核病化疗疗程偏长、疗效不佳及化疗后易再次复发的主要原因之一。异柠檬酸裂解酶(Isocitrate lyase，ICL)是迄今发现与结核分枝杆菌潜伏感染相关性最为肯定的因子，也是结核分枝杆菌的毒力因子之一。作为乙醛酸循环的关键酶，异柠檬酸裂解酶催化异柠檬酸生成乙醛酸和琥珀酸，从而改变碳源的流向，有利于碳源的积累，为结核分枝杆菌在潜伏状态下利用脂肪酸或乙酸为碳源生长提供了有利条件；此外，异柠檬酸裂解酶还可以增强结核分枝杆菌在被激活的巨噬细胞内的生存能力，这有利于结核分枝杆菌的持续感染；因此，异柠檬酸裂解酶可能是理想的抗结核分枝杆菌药物靶标。另外，异柠檬酸裂解酶也是白色假丝酵母、马红球菌等多种致病微生物的毒力因子，因乙醛酸循环仅在植物和微生物中存在，人体内不存在，故异柠檬酸裂解酶抑制剂还有望被开发成为新型广谱、低毒的抗生素。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供β-氨基酮类化合物在制备抑制异柠檬酸裂解酶的药物中的应用。

为达到此目的，本发明提供了具有下述通式的β-氨基酮类化合物在制备抑制异柠檬酸裂解酶的药物中的应用，

式中：

m为0或2；

Ar¹为苯基，或4-氯苯基，或6-甲氧基萘-2-基；

Ar²为苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羟基取代的苯基，或3位和4位被氯或亚甲基二氧基取代的苯基；

Ar³为苯基，或3-氯苯基，或4位被氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、羧基、乙氧羰基、磺酸基或N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基，或5-甲基异噁唑-3-基。

进一步，式中：

当m为0时，Ar¹为4-氯苯基；Ar²为4位被氯或甲氧基取代的苯基，或3位和4位被氯或亚甲基二氧基取代的苯基；Ar³为3-氯苯基，或4位被氯、溴、硝基、羧基或乙氧羰基取代的苯基；

当m为2时，Ar¹为苯基或6-甲氧基萘-2-基；Ar²为苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羟基取代的苯基，或3位和4位被氯或亚甲基二氧基取代的苯基；Ar³为苯基，或3-氯苯基，或4位被氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙氧羰基、磺酸基或N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基，或5-甲基异噁唑-3-基；

进一步，式中：

当m为2，Ar¹为苯基时，Ar²为苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羟基取代的苯基，或3位和4位被亚甲基二氧基取代的苯基；Ar³为苯基，或4位被氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙氧羰基或N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基；

当m为2，Ar¹为6-甲氧基萘-2-基时，Ar²为苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羟基取代的苯基，或3位和4位被氯或亚甲基二氧基取代的苯基；Ar³为苯基，或3-氯苯基，或4位被氯、溴、甲基、三氟甲基、乙氧基、羧基、乙氧羰基、磺酸基或N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基，或5-甲基异噁唑-3-基；

进一步，所述β-氨基酮类化合物为下述化合物中的任一种：

ydcm01：1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)丙-1-酮；

ydcm02：1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-溴苯氨基)丙-1-酮；

ydcm03：4-[1，3-二(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；

ydcm04：4-[1，3-二(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸乙酯；

ydcm05：1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯氨基)丙-1-酮；

ydcm06：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)丙-1-酮；