[发明专利]一种含PPAR调节剂和锶盐的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及的组合如组合制剂或药物组合物，其中包含(a)PPAR调节剂，(b)锶盐或与一种或一种以上的药剂学上可以接受的载体，用于同时、分开或顺序使用；及运用该组合改善、预防或治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病及其并发症和骨质疏松及其相关并发症，或由糖尿病治疗过程中由于糖尿病药物的多方面作用或副作用而产生的骨质疏松或与骨质疏松相关疾病的有效组合和用途。

背景技术

随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。糖尿病严重危害人类身体健康，死亡率仅次于恶性肿瘤及心血管疾病。据统计，糖尿病在中国的发病率达到2％，中国已确诊的糖尿病患者约4000万，并以每年100万的速度递增。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病，其中90％为2型糖尿病。糖尿病是一种遗传基因决定的，由感染、肥胖等有关环境因素触发，其临床以高血糖，高血脂、高粘血症倾向为主要标志的全身慢性代谢性疾病；其疾病生理为绝对或相对胰岛素分泌不足引起代谢紊乱，临床以多饮，多食、多尿、消瘦为主要症状，即“三多一少”症状，常易引发多种急、慢性合并症；每一种并发症均严重影响患者的生活质量。现在对于2型糖尿病的治疗主要有胰岛素治疗、双胍类药物治疗、磺酰脲类药物治疗、餐时高血糖药物治疗、减少碳水化合物吸收的药物治疗、醛糖还原酶抑制剂和以PPAR配体为主的胰岛素增敏剂治疗。胰岛素由于使用的不方便导致很多病人难以接受，醛糖还原酶抑制剂由于特殊的作用机制和价格昂贵不作为糖尿病的一线用药，磺酰脲类药物和餐时高血糖治疗药物因为促进胰岛素的分泌，加速胰岛β细胞的衰竭和容易引起低血糖而被许多医生弃用，PPAR调节剂的胰岛素增敏剂现已逐步成为医生和病人的首要选择。

PPAR调节剂的问世是糖尿病口服治疗药物领域的重大突破。其作用机制是通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体Y(PPARY)或相关亚型，放大胰岛素的降糖作用，使肌肉、脂肪对葡萄糖的摄取增加，肝糖元生成减少，其优点在于减少胰岛素抵抗，更有效的发挥胰岛素功能；它不仅能降低空腹血糖，而且能降低餐后血糖，且单用时只降低高血糖而不引起低血糖；可以保护胰岛β细胞，恢复自身分泌胰岛素的功能，达到长期血糖稳定控制的目标；同时它也可以与其他口服降糖药及胰岛素联合使用，降低顽固性高血糖。除了降糖作用外，PPAR调节剂还能降低血压、改善脂类代谢以及预防糖尿病肾脏病变等。有全面控制2型糖尿病代谢紊乱的效能。正是因为这类药物直接从减轻胰岛素抵抗的方面来干预糖尿病病程，达到降糖与改善糖尿病血管并发症危险因素的治疗目的，给众多糖尿病患者带来了希望。

但是，作为PPAR调节剂却与骨质疏松及骨折风险密切相关，首先，PPAR调节剂能减少成骨细胞的形成和转化成熟，降低骨矿物质的密度，加速骨的流失；以罗格列酮为代表的PPAR调节剂能够减少骨的形成，加速骨的流失，其作用机制主要表现在以下几个方面：1)PPARγ激活后，改变了骨髓干细胞的谱系，使成骨细胞向脂肪细胞转化，从而减少了成骨细胞及成骨细胞的转化成熟(Expert Opin Drug Saf.2008 Jan；7(1)：69-78；J Bone Miner Metab.2008；26(1)：13-23.)。2)PPAR γ调节剂抑制成骨细胞的形成和抑制与骨骼形成相关的几种合成代谢调节物的表达，如PPAR γ调节剂能减少矿化骨小瘤和碱性磷酸酯酶活性、逆转录聚合酶链反应显示以环格列酮为代表的PPAR γ调节剂能抑制骨形态形成蛋白-2和鲑鱼降钙素，PPARγ调节剂还抑制NF-kappaB相关的下游的COX-2和iNOS成骨细胞信号等(Bone.2007 Oct；41(4)：562-74.)3)通过抑制胰岛素样生长因子的表达影响骨的采集，从而影响成骨细胞(Endocrinology.2007 Feb；148(2)：903-11)。

其次，PPARγ调节剂能抑制破骨细胞分化转变，这种作用表现出强烈的抑制骨重吸收，防止了骨的流失，不断增加的骨量、减少的骨腔空间和脾脏的髓外造血功能(Endocrinology.1999 Nov；140(11)：5060-5；Nat Med.2007Dec；13(12)：1496-503.)。这种作用还可能有希望用于治疗类风湿性关节炎炎性的骨重吸收作用(Bone.2008 Apr；42(4)：765-74.)