[发明专利]含膦酸酯的手性双硫脲衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗植物病毒作用的含膦酸酯的手性双硫脲衍生物及其制备方法。

背景技术

自上世纪六十年代末硫脲类化合物托布津(thiophanate)和甲基托布津(thiophanate-methyl)作为高效、低毒杀菌剂投放市场以来，国外的一些药物公司相继成功地开发了多个硫脲类的杀菌剂、杀虫剂、植物生长调节剂和杀鼠剂等新品种，如作为杀菌剂的代菌灵(thiophamine)、杀虫剂的螟蛉畏(chloromethiuron)、杀螨剂的杀螨隆(diafenthiuron)、植物生长调节剂的呋苯硫脲(fuphenthiourea)、杀鼠剂安妥(antu)等。特别是该类化合物具有残留低、药害小，对哺乳动物的急性毒性低等优点，因此其分子设计、合成与生物活性研究是当今绿色农药创制的一个热点。

在合成方面归纳为以下方法：(1)胺盐与硫氰化钾(钠)作用。2000年，段行信报道以胺盐与硫氰酸盐水溶液加热回流，经冷却、过滤、重结晶，即可得到产物。首先生成硫氰酸和胺，最后得到硫脲的N-烃基衍生物。反应中能生成微少的二缩硫脲衍生物。(2)二硫化碳与胺的作用。2000年，段行信报道以乙醇为溶剂，以乙二胺、二硫化碳为原料一锅法反应，得到2-咪唑啉硫酮(乙烯基硫脲)，收率为61％。此方法虽然比较简单，但是只能合成一些对称的硫脲。(3)黄原酸盐、黄原酸酯及其胺解。2000年，段行信报道以乙黄原酸钾、邻苯二胺为原料，乙醇和水为溶剂，经加热回流、脱色、酸化、过滤、水洗、干燥，得到2-巯基苯并咪唑，收率为85％。(4)异硫氰酸酯与胺(或氨)加成直接合成。2000年，段行信报道以异硫氰酸丙烯酯与氨水、氨气为原料，加热条件下直接反应，可以得到高收率的产物丙烯基硫脲(段行信，实用精细有机合成手册，化学工业出版社，p377-382)。(5)固相合成法合成硫脲。2001年，Pirrung等(Pirrung，M.C.；Pansare，S.V.Tritylisothiocyanate support for solid-phase synthesis.J.Comb.Chem.2001，3，90-96)报道以无水二氯甲烷为溶剂聚苯乙烯基三苯基氯树脂、硫氰化四丁基铵盐在室温下反应50h，可以得到三苯甲基异硫氰酸酯的树脂。然后，再加入无水肼在室温下反应即可得到目标化合物，总收率大约为85％。(6)硫代羰基二咪唑合成法。2004年，Venkatachalam等(Venkatachalam，T.K.；Mao，C.；Uckun，F.M.Effect of stereo and regiochemistry towards wild andmultidrug resistan HIV-1 virus：viral potency of chiral PETT derivatives.Biochemical Pharmacology，2004，67，1933-1946)报道以乙腈为溶剂，在氮气保护下，硫代羰基二咪唑与2-氨基-5-氯吡啶在室温下反应15h，经过滤、洗涤、干燥可以得到硫代羰基的中间体。然后以DMF为溶剂，该中间体与手性胺在150℃左右反应15h，可以得到目标产物，收率大约为70％。(7)含硫金属氧化物的复合物与胺直接反应。2007年，Maddani等(Maddani，M.；Prabhu，K.R.A convenient method for the synthesis of substituted thioureas，Tetrahedron Lett.2007，48，7151-7154)报道以甲苯为溶剂MoO₂(S₂CNEt₂)₂与苄胺在氮气保护下，回流反应0.5h，得到N-取代的硫脲，收率约为72％。(8)Biginelli反应合成硫脲。2007年，Ryabukhin等(Ryabukhin，S.V.；Plaskon，A.S.；Ostapchuk，E.N.；Volochnyuk，D.M.；Tolmachev，A.A.N-substitutedureas and thioureas in Biginelli reaction promoted by chlorotrimethylsilane：convenient synthesis of N1-alkyl-，N1-aryl-，and N1，N3-dialkyl-3，4-dihydro-pyrimidin-2(1H)-(thi)ones，Synthesis，2007，3，417-427)报道了一系列N-取代硫脲与乙酰乙酸乙酯、芳醛、三甲基氯硅烷为原料，以DMF作溶剂，室温下反应1-3天，可以得到目标产物，收率75-84％。