[发明专利]含膦酸酯的手性双硫脲衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种如通式(I)的手性双硫脲衍生物：

其中：

*表示手性碳原子，

R₁为下列各组成之一，(1)氢；(2)邻、间、对位单取代或多取代卤原子；(3)邻、间、对位单取代或多取代硝基；(4)邻、间、对位单取代或多取代羟基，

R₂、R₃分别为C_1-6烷基，

X为 

其中：*表示手性碳原子，R₄、R₅为下列各组分之一：(1)氢；(2)邻、间、对位单取代或多取代卤原子；(3)邻、间、对位单取代或多取代硝基；(4)邻、间、对位单取代或多取代羟基；(5)C_1-6烷基。

2.根据权利要求1所述的一种手性双硫脲衍生物，其特征在于：C_1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基；卤原子为氟、氯、溴或碘。

3.根据权利要求1所述的一种手性双硫脲衍生物，其特征是部分合成的化合物如下：

O，O′-二乙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为a)

O，O′-二正丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为b) 

O，O′-二异丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为c)

O，O′-二正丁基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-苯基硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为d)

O，O′-二乙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为e)

O，O′-二乙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为f)

O，O′-二正丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为g)

O，O′-二正丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为h)

O，O′-二异丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为i)

O，O′-二异丙基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为j)

O，O′-二正丁基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((R)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为k)

O，O′-二正丁基苯基(3-((1R，2R)-2-(3-((S)-1-苯基乙基)硫脲基)环己基)硫脲基)甲基膦酸酯(化合物编号为l)。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的一种手性双硫脲衍生物在制备抗植物病毒剂的药物中的应用。

5.根据权利要求1所述的一种手性双硫脲衍生物的制备方法，其特征是通式(I)化合物的制备方法是以手性环己二胺、取代异硫氰酸酯、二硫化碳、氧氯化磷、三乙胺、取代苯甲醛、氨水、亚磷酸二烷基酯、对甲苯磺酸为原料经四步合成，

第一步：a-氨基苄基膦酸酯的制备

将取代苯甲醛加入到26％的氨水中，回流搅拌3-10h，在此过程中，有白色沉淀产生，将其过滤烘干，随后，将亚磷酸二烷基酯投入此固体中，固体溶解，在70-80℃下反应2-10h，有中间体产生，在0℃下，将对甲基苯磺酸的四氢呋喃 混合溶液加入该中间体中，搅拌1-10h，将所得沉淀物过滤，用适量的四氢呋喃洗涤，在常温下，往沉淀物加入10％的氨水搅拌1-10h，反应体系用乙醚萃取2次除去杂质，所得水相再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取溶液，减压除去溶剂，用薄层层析法石油醚∶乙酸乙酯体积比为4∶1，分离得到纯的油状产物α-氨基苄基膦酸酯，其中取代苯甲醛的结构为 R₁同权利要求1中的基团定义；

第二步：α-异硫氰基苄基膦酸酯的制备

向α-氨基苄基膦酸酯中加入三乙胺的无水乙醚溶液，冰浴下保持0℃，将二硫化碳缓慢地滴加入该溶液中，滴加完毕后反应2h，再在室温下反应2h，之后将反应体系温度降为0℃，缓慢地向体系中滴加氧氯化磷的无水乙醚溶液，滴加完毕后在室温下反应2-6h，将反应体系中的固体过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压脱去溶剂，用薄层层析法石油醚∶乙酸乙酯积比为2∶1，分离得到纯的油状产物α-异硫氰基苄基膦酸酯， 取代基R₁、R₂、R₃同权利要求1中的基团定义；

第三步：1-(2-氨基环己基)-3-取代硫脲的制备

氩气保护下将手性环己二胺和干燥二氯甲烷加入到圆底烧瓶中，冰浴下冷却到0℃，将取代异硫氰酸酯溶于干燥的二氯甲烷，然后将其缓慢滴加入圆底烧瓶中，4h滴加完毕，再升至室温，反应过夜，减压除去溶剂，得黄色残留物，用薄层层析法分离纯化乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇体积比为1∶1∶1，得中间体1-(2-氨基环己基)-3-取代硫脲，其中取代异硫氰酸酯为SCN-X，取代基X同权利要求1中的基团定义；

第四步：目标产物手性双硫脲的制备

以四氢呋喃溶剂为溶剂，向1-(2-氨基环己基)-3-取代硫脲加入α-异硫氰基苄基膦酸酯，室温下反应0.5h，减压脱去溶剂，用薄层层析法石油醚∶乙酸乙酯积比为2∶1，分离得目标产物手性双硫脲化合物。