[发明专利]一种吗啡酮季铵盐衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工制药领域，涉及吗啡酮季铵盐衍生物及其制备方法。

技术背景

吗啡酮衍生物的上市药品种较多，用途较广，如盐酸纳曲酮(naltrexone hydrochloride)，盐酸纳洛酮，盐酸纳美酚和甲基纳曲等。

合成吗啡酮衍生物的公开方法是以蒂巴因(thebaine)为起始原料，经过 氧化和加氢还原获得羟考酮(oxycodone)；经乙酰化反应得14-乙酰基羟考酮 (14-acetyloxycodone)；与氯甲酸酯反应后酸性水解以脱去17-位甲基得到去甲 羟考酮(noroxycodone)；经三溴化硼脱除3-位甲基得到去甲羟吗啡酮 (noroxymorphone)；与环丙基溴反应得到纳曲酮；与烯丙基溴反应得到纳洛 酮。

由于蒂巴因的来源有限，价格昂贵，因此EP0158476，US5922876， US6008354和WO03/018588报道了应用廉价的吗啡作为原料合成吗啡酮衍生 物关键中间体去甲羟吗啡酮，经过脱甲，苄醚化，氧化成酮，14位羟基化，氢 解除3-位甲基，酸性水解脱去17-位保护基团得到目标产品，但其工艺路线较 为繁琐，收率低。

发明内容

本发明的目的提供一种吗啡酮季铵盐衍生物，具有如下通式：

其中：R为环丙烷甲基、环丁烷甲基、环戊烷甲基、环己烷甲基、苄基、 烯丙基、烯丁基中的一种。

R’是甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸-2，2，2-三氯乙酯基、甲酸-2，2， 2-三溴乙酯基、甲酸丙酯基、甲酸丁酯基、甲酸环丙甲酯基、甲酸环丁甲酯基、 甲酸环戊甲酯基、甲酸环己甲酯基、甲酸苄酯基、甲酸苯酯基、甲酸氯乙酯基 或甲酸溴乙酯基中的一种。

X是Cl、Br或I中的一种。

Y为S或CH₂，当Y是S时，则为硫代吗啡酮季铵盐衍生物，结构式为 (II)：

当Y是CH₂时，则为甲烯吗啡酮季铵盐衍生物，结构式为(III)：

本发明所述的吗啡酮季铵盐衍生物(I)的制备方法是以吗啡(a)为起始原 料，与脱甲基试剂反应得到3，17-保护基团降吗啡衍生物(b)；在硫酸存在下 经重铬酸钠氧化得到3，17-保护基团降吗啡酮衍生物(c)；在乙酸钴催化下空 气氧化得到3-保护基-14-羟基-17-保护基团降吗啡酮衍生物(d)；在钯碳催化 下氢化还原得到3-保护基-7，8-二氢-14-羟基-17-保护基团降吗啡酮衍生物(e)； 经无机酸水解脱除17位保护基团得到3-保护基-7，8-二氢-14-羟基-降吗啡酮衍 生物(f)；(f)与卤化物反应得到3-保护基-7，8-二氢-14-羟基-17-烷基吗啡酮 衍生物(g)，此时化合物(g)经二种不同的方法得到吗啡酮季铵盐衍生物， 第一种方法：化合物(g)经水解得到化合物(h)，再经反应得到化合物(k)， 与烷烃卤化物反应得到得到目的化合物；第二种方法：化合物(g)经反应得 到化合物(L)，经水解得化合物(m)，与烷烃卤化物反应得到目的化合物。

反应式如下：

式中R、R’、X如上所述；

R”是甲酸甲酯基，甲酸乙酯基，甲酸-2，2，2-三氯乙酯基，甲酸-2，2，2- 三溴乙酯基，甲酸丙酯基，甲酸丁酯基，甲酸环丙甲酯基，甲酸环丁甲酯基， 甲酸环戊甲酯基，甲酸环己甲酯基，甲酸苄酯基，甲酸苯酯基，甲酸氯乙酯基， 甲酸溴乙酯基中的一种。

所述制备方法中，7，8-二氢-14-羟基-17-烷基吗啡酮衍生物(h)当R是 环丁烷甲基时，为纳曲酮，与公开的也是以吗啡为起始原料的制备方法相比， 本发明所述的制备方法操作简单、反应步骤少。

所述的制备方法中，所用的脱甲基试剂是指溴或氯甲酸甲酯，溴或氯甲酸 乙酯，溴或氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯，溴或氯甲酸-2，2，2-三溴乙酯，溴或 氯甲酸丙酯，溴或氯甲酸丁酯，溴或氯甲酸环丙甲酯，溴或氯甲酸环丁甲酯， 溴或氯甲酸环戊甲酯，溴或氯甲酸环己甲酯，溴或氯甲酸苄酯，溴或氯甲酸苯 酯，卤代甲酸酯基类如溴或氯甲酸氯乙酯，溴或氯甲酸溴乙酯中的一种。

所述的制备方法中，选用的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磺酸中的一种。