[发明专利]5-溴-2-甲基吡啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域，具体地说是一种中间体5-溴-2-甲基吡啶的制备方法。

背景技术

5-溴-2-甲基吡啶是一种重要中间体，主要用作医药中间体、有机合成中间体、有机溶剂，也可用于染料生产、农药生产及香料等方面。

目前国内外文献报道的主要合成路线是以2-甲基吡啶为原料、三氯化铝为催化剂的条件下和液溴反应(Bioorganic&MedicinalChemistry，16(4)：1992-2010，2008；Journal of MedicinalChemistry，30(5)：871-880，1987)，其产物为5-溴-2-甲基吡啶和3-溴-2-甲基吡啶的混合物，5-溴-2-甲基吡啶的收率仅16％左右。

该方法的缺点是三氯化铝的用量大，催化效果差；溴能在多个位置进行溴代，副产物多，产物收率低；所得产物5-溴-2-甲基吡啶的沸点与3-溴-2-甲基吡啶的沸点较近(199.05℃和201.71℃)，分离比较困难，需要特殊的精馏装置，工业化生产困难。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种催化效果好、后处理方便、适合工业化生产的5-溴-2-甲基吡啶的制备方法。

为此，本发明采用如下的技术方案：5-溴-2-甲基吡啶的制备方法，其步骤如下：1)丙二酸二乙酯和碱金属反应生成盐，接着滴加5-硝基-2-氯吡啶进行缩合反应，之后在酸性条件下脱羧得5-硝基-2-甲基吡啶；

2)5-硝基-2-甲基吡啶在Pd/C催化剂的催化下，加氢还原，抽滤并蒸干溶剂得5-氨基-2-甲基吡啶；

3)5-氨基-2-甲基吡啶先与酸生成盐，冷却至0～-10℃，滴加溴，然后滴加亚硝酸钠水溶液，之后将溶液调成碱性，再进行萃取、干燥、蒸干得5-溴-2-甲基吡啶。

本发明的合成路线如下：

作为本发明的进一步技术方案，所述的碱金属为钠或氢钠。

作为本发明的进一步技术方案，所述的Pd/C进行催化还原时的温度为15～40℃，温度太低则还原不彻底，且所需的时间较长，温度太高则吡啶环被还原，会产生大量的副产物。

作为本发明的进一步技术方案，反应完后，溶剂采用减压蒸馏进行回收，使溶剂尽可能回收干净，有利于产品含量提高。

本发明具有以下有益效果：反应条件温和，易于操作，后处理简单，容易放大生产，非常适合工业化生产；催化效果好，每步收率较高，最终产物的收率高；原料5-硝基-2-氯吡啶价格便宜，生产成本低。

下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明。

具体实施方式

实施例1：5-硝基-2-甲基吡啶(3)的制备

将丙二酸二乙酯(42mL，1.28mol)和氢钠(4.8g，0.2mol)的混合物缓慢升温至90℃，搅拌1h，再升温至120℃搅拌30min后冷却至室温。滴加5-硝基-2-氯吡啶(2)(25g，0.16mol)的甲苯(200mL)溶液，滴加完毕，将反应液升温至110℃反应1.5h，冷却至室温搅拌15h。减压蒸除溶剂，加入6N HCl(200mL)，升温回流4h后冷却至室温。碳酸钠调成碱性，用乙酸乙酯萃取(6×100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥6h。抽虑，滤液减压蒸干溶剂溶剂得粗品5-硝基-2-甲基吡啶(3)，20.4g，94％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.34(s，1H)，8.41(m，1H)，7.37(m，1H)，2.74(s，3H)。

实施例2：5-硝基-2-甲基吡啶(3)的制备

将丙二酸二乙酯(42mL，1.28mol)和钠(4.6g，0.2mol)的混合物缓慢升温至90℃，搅拌2h，再升温至100℃搅拌50min后冷却至室温。滴加5-硝基-2-氯吡啶(2)(25g，0.16mol)的甲苯(200mL)溶液，滴加完毕，将反应液升温至110℃反应1.5h，冷却至室温搅拌15h。减压蒸除溶剂，加入6N HCl(200mL)，升温回流4h后冷却至室温。碳酸钠调成碱性，用乙酸乙酯萃取(6×100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥6h。抽虑，滤液减压蒸干溶剂溶剂得粗品5-硝基-2-甲基吡啶(3)，20.0g，93％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.34(s，1H)，8.41(m，1H)，7.37(m，1H)，2.74(s，3H)。

实施例3：5-氨基-2-甲基吡啶(4)的制备