[发明专利]一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种核苷类药物阿昔洛韦(ACV)的2/3水合物的制备方法。

(二)背景技术

阿昔洛韦是一种新型的HBV-DNA聚合酶仰制剂，是一种新型的广谱抗病毒药物，其对动物和人具有抗病毒活性。

Kristl(Int.J.Phar.1996，139，231-235)报道了ACV的2/3水合物、不稳定无水晶型和无水(稳定)晶型1和无水晶型，研究表明，与其它几种晶型相比，ACV2/3水合物具有更加良好的水溶性，因此具有更加良好的生物利用度，适于制备抗病毒药剂，欧洲药典中的ACV即为2/3水合物。但未见文献报道ACV2/3水合物的制备方法和XRD表征数据。Young(Arch.Pharm.Res.2008，31，231-234)报道的ACV水合物(Form 3)晶型，其热重分析(TG)有约6.74％的失重。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、适合工业化大生产的阿昔洛韦2/3水合物(即ACV2/3水合物)的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法如下：将阿昔洛韦和水按1∶5～50的重量比投料，在50～100℃溶解后，过滤，滤液冷却至0～30℃析晶，过滤收集结晶，所得结晶于0～150℃干燥0.5～24小时即得所述的阿昔洛韦2/3水合物。

本发明所述技术方案，如果在高温下(如100℃以上)干燥较长时间，容易失太多水，一般如干燥至化合物中水分质量含量低于5.1％时，可在60～80％的相对湿度环境下放置8～10小时，即得到所述的阿昔洛韦2/3水合物。

本发明所述析晶时间推荐为1～24小时。

进一步，阿昔洛韦和水的投料重量比优选为1∶10～15。

冷却析晶条件优选为：冷却至20～30℃析晶4～10小时。

干燥条件优选为：所得结晶在50～100℃干燥5～12小时。

本发明具体推荐所述制备方法按照如下步骤进行：将阿昔洛韦和水按1∶5～50的重量比投料，在50～100℃溶解后，过滤，滤液冷却至20～30℃析晶4～10小时，过滤收集结晶，所得结晶于50～100℃干燥5～12小时即得所述的阿昔洛韦2/3水合物。

本发明制得的所述的阿昔洛韦2/3水合物，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射数据如下所示：

所述的阿昔洛韦2/3水合物，用KBr压片，其红外吸收光谱在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm^-1、约2854cm^-1、约2698、约1716cm^-1、约1631cm^-1、约1610cm^-1、约1483cm^-1、约1388cm^-1、约1182cm^-1、约1105cm^-1、约1049cm^-1、约902cm^-1处有吸收峰。

所述的阿昔洛韦2/3水合物，其热重分析(TG)有5.1％的失重。

本发明制备工艺简单，适合于工业化大生产，本发明制备的ACV2/3水合物具有如下优点：

(1)具有大规模生产制剂所需的性能。例如：在250℃以上分解，流动性和堆积密度性良好，便于制剂和大规模工业生产。

(2)具有良好的晶型稳定性。稳定性试验表明，本发明制备的ACV2/3水合物在常温和小于50％湿度环境中密封保存一年以上，晶型保持不变，含量不降低，完全符合欧洲药典质量标准，可在避光、阴凉和干燥条件下长期保存。

(四)附图说明：

图1是本发明制备的ACV2/3水合物的X-射线粉末衍射光谱图。

图2是本发明制备的ACV2/3水合物的TG谱图。

图3是本发明制备的ACV2/3水合物的单晶结构图。

图4是本发明制备的ACV2/3水合物的红外吸收谱图。

(五)具体实施方法

以下实施例是对本发明的进一步详细说明，而非限制本发明。

实施例1