[发明专利]一种二乙酰大黄酸的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种二乙酰大黄酸的制备方法。

(二)背景技术

二乙酰大黄酸(Diacerhein)，又名双醋瑞因，是一种新的白介 素1β(1L-1β)抑制剂，临床上主要用来治疗骨关节炎以及迟引性关 节炎。近年研究发现，其对类风湿性关节炎、骨质疏松症、成人急性 呼吸综合症及肺气肿都有较好的疗效。

二乙酰大黄酸的结构式：

二乙酰大黄酸的制备研究已有近二十年的历史，经典的制备方法 主要有全化学合成法和半化学合成法。

二乙酰大黄酸的全化学合成法主要是以3-硝基邻苯二甲酸酐为 起始原料，与间甲酚进行傅克反应，再经还原、环合和重氮化合成中 间体大黄酚，再将大黄酚乙酰化和氧化得到二乙酰大黄酸(参见 CN200410103346.0，CN200610106762.5，CN200410103346.0， FR2907118，WO2008090078A1)。这类方法存在原料价格昂贵、生 产工序繁琐、生产周期长及所用试剂毒性较大等问题，不太适合于工 业化生产。

二乙酰大黄酸的半化学合成法是以从某些天然植物中提取出来 的蒽醌类化合物为起始原料，再经过一系列的化学反应得到二乙酰大 黄酸。例如，先用乙酸酐将芦荟苷酰化得七乙酰化芦荟苷，再用铬试 剂将七乙酰化芦荟苷氧化成二乙酰大黄酸(EP0636602A1)。或者， 采用铬试剂将芦荟大黄素氧化得到大黄醛，然后用乙酸酐将其酰化为 二乙酰大黄醛，再将二乙酰大黄醛氧化为二乙酰大黄酸 (CN200610028926.7)。这两种方法中，都使用了毒性较大的铬试剂， 易造成环境污染和产品中的铬残留。另一种制备方法是，以大黄酸为 原料，在乙酸钠的作用下，用乙酸酐为酰化剂，将其乙酰化得到二乙 酰大黄酸(CN92115357.0、CN200580038713.6)。该方法虽然工艺 简单，步骤少，但需要用到大量的乙酸钠，生产成本高。因此，开发 新型的二乙酰大黄酸制备方法显得尤为重要。

(三)发明内容：

本发明的目的在于克服现有的二乙酰大黄酸制备工艺中存在的 一些不足，提供一种工艺简单、收率高、环境友好的二乙酰大黄酸制 备方法。

本发明采用的技术方案是：

一种结构如式(II)所示的二乙酰大黄酸的制备方法，所述方法 包括：将结构如式(I)所示的大黄酸、催化剂、乙酸酐投入反应容 器中，在搅拌状态下升温至50℃～140℃反应0.5～8小时，通常以TLC 跟踪反应进度，检测二乙酰大黄酸的量以测知反应终点，反应结束后， 将反应液温度降至室温，析出固体，过滤，得滤饼和滤液，滤饼用乙 酸重结晶，得二乙酰大黄酸；所述催化剂选自三氟甲磺酸盐。

本发明所述的反应方程式如下：

本发明所述催化剂为三氟甲磺酸盐，进一步，所述催化剂选自下 列之一或一种以上任意比例的组合：三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铋、 三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铜，优选为三氟甲磺酸锌。

所述催化剂物质的量为大黄酸物质的量的0.1％～10％，优选为 0.1％～1％。

所述乙酸酐物质的量为大黄酸物质的量的2～20倍，优选为4～8倍。

所述反应温度为50℃～140℃，优选为130℃。

所述反应时间为0.5～8小时，优选为0.5～2小时。

所述滤液蒸馏除去溶剂，回收得到三氟甲磺酸盐，可以重复利用。

较为具体的，推荐所述方法按照如下步骤进行：将大黄酸、物质 的量为大黄酸物质的量0.1％～1％的三氟甲磺酸锌、物质的量为大黄 酸物质的量4～8倍的乙酸酐投入反应容器中，在搅拌状态下升温至 130℃反应0.5～2小时，通常以TLC跟踪反应进度，检测二乙酰大黄 酸的量以测知反应终点，反应结束后，将反应液温度降至室温，析出 固体，过滤，得滤饼和滤液，滤饼用乙酸重结晶，得二乙酰大黄酸； 滤液蒸馏除去溶剂，回收得到三氟甲磺酸锌。