[发明专利]氯吡格雷硫酸复盐化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工制药技术领域，涉及氯吡格雷硫酸复盐化合物及其制备方 法。

技术背景

硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen Shlfate)化学名为S(+)-2-(2- 氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐，结构式：

主要用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环 障碍疾病。

硫酸氢氯吡格雷是法国赛诺菲圣德拉堡制药公司研发的血小板聚集抑制 剂。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新 加坡等市场。在我国，2001年法国赛诺菲圣德拉堡获得了硫酸氢氯吡格雷片 在中国的进口批件。2002年8月，深圳信立泰药业获批生产硫酸氢氯吡格 雷及其片剂。

氯吡格雷的基本化合物专利US4847265将于2011年到期，其中化合物专 利有与甲酸，磺酸，乙酸，苯甲酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，龙胆 酸，甲烷磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，十二烷基磺酸，羟苯磺酸，对甲苯磺酸， 盐酸，硫酸，氢溴酸，牛磺胆酸形成的盐。

US5576328涉及的是硫酸氢盐；US6429210、US6504030、CN1305483涉 及的硫酸氢盐II型晶体；WO9729753涉及的是乙酸盐，苯甲酸盐，富马酸盐， 马来酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，2，5-二羟基苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸 盐，苯磺酸盐，月桂基磺酸盐，氢醌磺酸盐，对甲苯磺酸盐。

WO2007035028涉及的是(+)-氯吡格雷(clopidogrel)光学异构体的树脂酸 盐复合物，其中，(+)-氯吡格雷异构体与含有磺酸基的水溶性阳离子交换树脂 相结合。

WO2005080890涉及(+)-(S)-氢溴酸氯吡格雷的六种新多晶型，还涉及苯磺 酸氯吡格雷、对甲苯磺酸氯吡格雷和草酸氯吡格雷盐。CN1938319涉及结晶氯 吡格雷萘磺酸盐或其水合物；WO2006091847涉及氯吡格雷碱及其制备方法， 所用无机碱，如碱金属和碱士金属碱，特别是氢氯化物，碳酸盐和碳酸氢盐， 氢氧化钠，氢氧化钡，氢氧化钾，碳酸氢钠及其混合物，1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯或三丁胺之类的叔胺。

CN1875926公开了氯吡格雷硫酸盐，盐酸盐，氨基酸盐，枸椽酸盐，马来 酸盐，富马酸盐，苯磺酸盐及制剂。CN100999525、CN101045731涉及氯吡格 雷与硫酸，盐酸，氢溴酸，烷基硫磺酸，萘磺酸，乙酸，苯甲酸，富马酸，马 来酸，柠檬酸，酒石酸，2，6-二羟基苯甲酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，月 桂基磺酸，氢醌磺酸和对甲苯磺酸成盐。

现有产品做成药物制剂稳定性不好，放置时间过长，杂质就会增加，另外 口服后，胃肠道的不良反应发生率为27％左右。

发明内容

本发明目的在于提供一种稳定性好、刺激性小的氯吡格雷硫酸复盐。

具有以下结构通式：

其中

M为Na⁺(钠离子)，K⁺(钾离子)，NH4⁺(铵离子)、Cs⁺(铯离子)中的一种。

n+m＝2，当m＝1，则n＝1；m＝0.5，则n＝1.5。

本发明所述的化合物化学名为S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻 吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢复盐。

本发明所述化合物为以下结构式中的一种：

氯吡格雷硫酸氢钠：

氯吡格雷硫酸氢钾：

氯吡格雷硫酸氢铵：

氯吡格雷硫酸氢铯：

氯吡格雷硫酸1.5氢0.5钠：

氯吡格雷硫酸1.5氢0.5钾：

氯吡格雷硫酸1.5氢0.5铵：

氯吡格雷硫酸1.5氢0.5铯：

本发明的另一个目的是提供所述氯吡格雷硫酸复盐的制备方法， 制备方法反应式：