[发明专利]山橙素类双吲哚化合物,其药物组合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：本发明属于药物技术领域，具体地，涉及山橙素类双吲哚生物碱化合物(bisindole alkaloid)、其衍生物、有机和无机酸盐，以其为药物有效成分的药物组合物，其制备方法以及它们在制备治疗或预防癌症药物中的应用。

背景技术：肿瘤是世界难题。在中国每年新增160万肿瘤病患者，每年有130万肿瘤病患者死亡。目前临床上使用的化疗药物虽然有一定疗效，但因其毒性大而给病人带来巨大的肉体痛苦和精神压力，新的疗效确切且毒副作用相对较小的抗肿瘤药物的发现迫在眉睫。山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D)及其衍生物是源于天然植物中的新化合物。此前没有关于此类化合物的结构以及药用活性报道。

发明内容：本发明的目的在于：提供通式I的双吲哚生物碱类化合物，例如山橙素甲、乙、丙、丁(melonines A-D)及其衍生物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等)制成的盐；其制备方法；其作为有效成分与可药用载体或赋形剂组成的药物组合物；以及化合物山橙素类化合物及其药用盐在制备预防或治疗肝癌、白血病、胰腺癌、乳腺癌及肺癌的药物中的用途。

本发明的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的：

式(I)所示的双吲哚类化合物或其药学上可接受的盐，

其中环A选自如下式II、III或IV的基团：

各R¹独立的是氢、羟基或氧代基，其中羟基可以被C_1-10烷氧基、C_2-10烯基氧基、C_2-10炔基氧基或卤素原子取代；

各R²独立的是氢、羟基、C_1-10烷基、C_1-10醛基或C_1-10烷酰基，所述的羟基可以被C_1-10烷氧基、C_2-10烯基氧基、C_2-10炔基氧基或卤素原子F、Cl、Br、I取代；当式(I)中的虚线是键时R²不存在。

各R³独立的是氢、羟基、C_1-10烷氧基、C_2-10烯基氧基、C_2-10炔基氧基或C_6-10芳基氧基；

各R⁴独立的是氢、羟基、C_1-10烷氧基、C_2-10烯基氧基、C_2-10炔基氧基或C_6-10芳基氧基；

各R⁵独立的是氢、羟基、C_1-10烷氧基、C_2-10烯基氧基、C_1-10酰氧基；

R⁶、R⁷、R⁸独立的是氢、羟基、C_1-10烷氧基、C_2-10烯基氧基、C_2-10炔基氧基或C_6-10芳基氧基，或者独立地，R⁵和R⁶、R⁷和R⁸分别代表氧代基团，或者R⁶和R⁷一起代表化学键；

n是0-3的整数；

且当式(II)中的虚线是键时R²不存在。

优选具有式(I′)所示结构的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹、R²、R³和环A的定义同上。

更优选具有式(V)、(VI)或(VII)所示结构的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和n的定义同上。

进一步优选具有式(VIII)、(IX)或(X)所示结构的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐：