[发明专利]一种双重载药的复合微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种双重载药的复合微球及其制备方法。

背景技术

近年来，高分子微球材料的研究和应用发展非常迅速。这类材料具有其特殊的尺寸和形貌，具备其它形态材料所不具备的特殊功能。总的说来，高分子微球的应用分为如下几个领域：纳米技术、功能材料、分析领域、生物医学领域等。高分子微球除具有固相载体特有的易于分离和提纯的优点外，还具有廉价、比表面积大、单分散性好、易于制备及功能化等优点。微球用于药物载体的研究开始于20世纪70年代中期，由于其对器官和组织的靶向性及药物释放的缓释性，已经成为缓控释给药的研究热点。微球可以供注射(静脉注射、肌肉注射)、口服、滴鼻、皮下埋植或是关节腔给药使用。将药物与微球载体连接制备成药物——载体结合物，以改善和控制药物在体内的转运和代谢，实现缓释给药和定向给药，从而提高药物的生物利用度和治疗指数，这是现代药物研究领域的一个新分支。

在人工合成高分子中，聚乳酸(PLA)及乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)具有良好生物相容性和生物降解性，它们的降解产物乳酸能参与人体的新陈代谢。由于它们是人工合成的高分子，可通过控制分子量和单体共聚的比例来控制降解时间，这使它们已成为当前生物医学领域中最受重视的材料之一，并已被美国药品食品管理局(FDA)批准用于人体。聚乳酸及其共聚物主要用于药物控制释放体系、骨内固定物、组织修复及细胞培养材料及医用手术缝合线等。聚乳酸微球作为缓控释给药体系，具有十分广泛的应用前景，主要用于制备小分子药物、多肽及蛋白质药物等的载体。然而聚乳酸微球存在如下的缺点，限制了它的实际应用：(1)聚乳酸中有大量的酯键，为疏水性物质，降低了它的生物相容性；(2)在药物释放初期出现药物的大量突释。(3)微球的降解产物引起的酸性环境。

在PLGA微球的研究中，减缓早期的突释是一个难点问题。总结目前解决突释问题的方法主要有两类：一是通过改进载体的成分，以提高药物和微球基体的亲和力；二是改进制备的过程防止药物溶出，比如，加快溶剂的挥发，在外包裹隔离层等。这些都主要着力于减缓或消除突释，以致于延长药物有效传递的时间。

壳聚糖(chitosan，CS)是天然聚合物甲壳素脱乙酰基的产物，是天然多糖中唯一的碱性阳离子多糖，成粒性好，具有许多独特的物理化学特性和生物功能。壳聚糖及其分解产物无毒，具有好的生物相容性、生物可降解性及可被吸收利用等特点，具有抗酸、抗菌消炎、抗溃疡，促进伤口愈合的能力，可阻止或减弱药物在胃中的刺激作用，因此是一种良好的药物释放载体。壳聚糖是一种阳离子多糖，它有丰富的-OH、-NHR功能基团，可用具有双官能团的醛或酸酐等交联，有制备微球的优良特性。壳聚糖微球作为药物载体较其他材料的微球具有如下的优势：(1)壳聚糖微球表面有丰富的功能基团，可吸附或包裹不同特性的药物；(2)壳聚糖微球粘附性好，用于口、鼻、胃肠等粘膜给药，特别是投递抗原、佐剂，有其独特的优势；(3)壳聚糖微球表面有丰富的多糖链，能被特异性细胞(或组织)所识别，可以靶向投递药物至病灶部位贮存释放；(4)壳聚糖分子能影响细胞间F-肌动蛋白功能，打开细胞通道，有利于提高药物在细胞间瞬间渗透的能力。但天然的壳聚糖微球的不足在于：由于每批次的来源不同，原料存在差异；降解过快导致的药物释放过快和力学的过早丧失；以及不适宜作为亲脂性药物的载体；质量难以控制等。

综上可见，既能实现药物从微球的长期有效的释放，又能克服PLGA引起的酸性问题，是一个具有挑战的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种双重载药的复合微球，该复合微球具有可载两种药物、减少药物的早期突释、延长给药时间和分阶段控制给药的特征。

本发明的另一目的在于提供上述复合微球的制备方法。

一种双重载药的复合微球，所述复合微球具有球中球结构，基体由位于内部的乳酸-羟基乙酸共聚物微球和位于外层的壳聚糖外壳构成，药物分别被包埋在上述内部微球和外壳中，其中，总载药率为1-10％，内部微球的平均粒径为100-1000nm，且球面光滑而没有孔洞结构，复合微球的平均粒径为10-100μm，且球面粗糙多皱褶，无孔洞。

所述乳酸-羟基乙酸共聚物的相对分子质量为5-100KDa。

所述乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸：乙醇酸的摩尔百分比为50∶50-75∶25。

所述壳聚糖的相对分子质量为10-50KDa。