[发明专利]一种沃尼妙林的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种沃尼妙林的新的合成方法。

背景技术

2-(2-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-1，1-二甲基乙基)巯基)乙酸，(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3a，9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯的商品名为沃尼妙林(Valnemulin)。沃尼妙林是新一代截短侧耳素(Pleuromutilin)类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。1999年由欧共体批准用于预防和治疗猪痢疾短螺旋体(Brachyspirahyodysenteriae)感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。2004年1月被欧共体批准预防由结肠菌毛样短螺旋体(Brachyspira pilosicoli)感染引起的猪结肠螺旋体病(结肠炎colitis)和由胞内劳森菌引起的猪增生性肠炎。沃尼妙林的合成已有文献报道，其合成的缺点是：1)大多是在上世纪80年代或90年代初的合成方法(Berner H，VypleR H；[P]EP0153277A2，1985)，合成路线偏长，收率偏低，工艺较复杂，而且起始原料在国内又难以找到，或价格较高，或不易合成(Macha，I.[P]EP0421364A2，1990)。因此在国内大量生产沃尼妙林存在着成本高，技术工艺不完善等缺点，不能满足日益增长的商业需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种方法简便、成本低、收率高的沃尼妙林的新的合成方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案提供一种沃尼妙林的合成方法，包括以下步骤：

(1)合成截短侧耳素磺酸酯：以截短侧耳素为原料，与磺酰氯在碱性条件下反应，将其转化为截短侧耳素磺酸酯；

(2)合成硫代截短侧耳素：用二甲基半胱氨盐酸盐在碱性条件下，取代步骤(1)产物中的磺酸酯，得硫代截短侧耳素；

(3)合成氨基被保护的D-R-缬氨酸：使D-R-缬氨酸与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下反应，得氨基被保护的D-R-缬氨酸即N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸；

(4)合成沃尼妙林：步骤(2)得到的硫代截短侧耳素与步骤(3)得到的N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸在碱性条件下反应得被保护的沃尼妙林，在酸性条件下，脱保护获得沃尼妙林盐。

上述过程的合成路线如下：

其中1为截短侧耳素；2为截短侧耳素磺酸酯；3为二甲基半胱氨盐酸盐；4为硫代截短侧耳素；7为N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸；8为氯甲酸酯。

其中中间体7的合成路线如下：

其中5为乙酰乙酸甲酯；6为D-R-缬氨酸。

上述方法，其还包括将步骤(4)得到的沃尼妙林盐用碱中和，再用有机溶剂提取，得沃尼妙林。可以采用盐的水溶液用1N碱水溶液处理到pH 8，得沃尼妙林。

上述方法，其中所述步骤(1)中磺酰氯的磺酸酯基团R为对甲苯磺基、甲基磺酸基或三氟甲基磺酸基。

上述方法，其中所述步骤(1)中碱性条件为pH 8～12，采用无机碱KOH、NaOH、K₂CO₃和NaHCO₃中的任意一种或有机碱三乙胺、吡啶、DIPEA(又名DIEA或Hünig′s base，N，N-二异丙基乙胺)和N-甲基吗啉(NMM)中的任意一种来调节；溶剂为乙醚/甲基叔丁基醚和水的混合溶液，其中乙醚/甲基叔丁基醚∶水＝4∶1；反应温度为30-80℃；反应时间为1-3小时。

上述方法，其中所述步骤(2)中碱性条件为pH 8～12，采用无机碱KOH、NaOH、K₂CO₃和NaHCO₃中的任意一种或有机碱三乙胺、吡啶、DIPEA和N-甲基吗啉中的任意一种来调节；采用N，N，N-三正丁基-N-烷基卤化铵为相转移催化剂；溶剂为乙醚/甲基叔丁基醚和水的混合溶液，其中乙醚/甲基叔丁基醚∶水＝1∶1；反应温度为30-60℃；反应时间为1-4小时。

上述方法，其中所述步骤(3)中碱性条件为pH 8～10，采用无机碱KOH、NaOH、K₂CO₃和NaHCO₃中的任意一种来调节；溶剂为异丙醇或乙醇；反应温度为35-65℃；反应时间为4-6小时。

上述方法，其中所述步骤(4)的反应包括以下步骤：