[发明专利]一种沃尼妙林的合成方法

权利要求书

1.一种沃尼妙林的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)合成截短侧耳素磺酸酯：以截短侧耳素为原料，与磺酰氯在碱性条件下反应，将其转化为截短侧耳素磺酸酯；

(2)合成硫代截短侧耳素：用二甲基半胱氨盐酸盐在碱性条件下，取代步骤(1)产物中的磺酸酯，得硫代截短侧耳素；

(3)合成氨基被保护的D-R-缬氨酸：使D-R-缬氨酸与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下反应，得氨基被保护的D-R-缬氨酸即N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸；

(4)合成沃尼妙林：步骤(2)得到的硫代截短侧耳素与步骤(3)得到的N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸在碱性条件下反应得被保护的沃尼妙林，在酸性条件下，脱保护获得沃尼妙林盐。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括将步骤(4)得到的沃尼妙林盐用碱中和，再用有机溶剂提取，得沃尼妙林。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中磺酰氯的磺酸酯基团为对甲苯磺基、甲基磺酸基或三氟甲基磺酸基。

4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱性条件为pH 8～12，，采用无机碱KOH、NaOH、K₂CO₃和NaHCO₃中的任意一种或有机碱吡啶、三乙胺、DIPEA和N-甲基吗啉中的任意一种来调节；溶剂为乙醚/甲基叔丁基醚和水的混合溶液，其中乙醚/甲基叔丁基醚∶水＝4∶1；反应温度为30-80℃；反应时间为1-3小时。

5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱性条件为pH 8～12，采用无机碱KOH、NaOH、K₂CO₃和NaHCO₃中的任意一种或有机碱吡啶、三乙胺、DIPEA和N-甲基吗啉中的任意一种来调节；采用N，N，N-三正丁基-N-烷基卤化铵为相转移催化剂；溶剂为乙醚/甲基叔丁基醚和水的混合溶液，其中乙醚/甲基叔丁基醚∶水＝1∶1；反应温度为30-60℃；反应时间为1-4小时。

6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中碱性条件为pH 8～10，采用无机碱KOH、NaOH、K₂CO₃和NaHCO₃中的任意一种来调节；溶剂为异丙醇或乙醇；反应温度为35-65℃；反应时间为4-6小时。

7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)的反应包括以下步骤：

a)步骤(3)得到的N-(3-(3-甲基丙烯酸甲酯))-D-缬氨酸先与氯甲酸酯在碱性条件下反应，生成混酐；

b)混酐在碱性条件下与步骤(2)得到的硫代截短侧耳素反应，产物为N-保护基保护沃尼妙林；

c)N-保护基保护沃尼妙林再与酸反应，产物为沃尼妙林盐。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤a)中氯甲酸酯的R基团为i-Bu、Et、Me或t-Bu；碱采用有机碱N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺和DIPEA中的任意一种；溶剂采用乙醚或甲基叔丁基醚，反应温度为-30到-20℃。

9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤b)反应温度为-30至-10℃，反应时间为2-4小时，碱采用有机碱N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺和DIPEA中的任意一种。

10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)中酸采用1-3N的盐酸、硫酸、或苯磺酸；溶剂为醚∶水＝4∶1的乙醚/甲基叔丁基醚和水的混合溶液，反应温度为15-25℃，反应时间为1-3小时。