[发明专利]一类与Aβ斑块具有高亲和力的新型小分子化合物及其合成和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类与Aβ斑块具有高亲和力的新型小分子化合物，以及该类化合物的合成和它们在制备Aβ斑块显像剂中的应用。 

技术背景

大脑皮层萎缩，并伴有淀粉样斑块沉积又称老年斑(senile plaques，SPs)，神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)，记忆性神经元数目大量减少是阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的主要病理特征。目前，该病尚无特效治疗或阻止疾病进一步发展的药物，严重影响着老年人的身体健康和生活质量。 

AD的发病率随年龄的增长而增加，据估计，65岁以上老人AD发病率为10％，80岁以上为50％(Mosconi L et al.Exp.Gerontol.，2007，42：129-138)。2003年美国约有400万人被诊断为AD，全世界约有3000万人患有此病(Selkoe D.J.Ann.Intern.Med.，2004，140：627-638)。我国即将步入老龄化社会，目前约有500万AD患者，因此，研究AD的诊断及治疗药物具有重要的意义。 

针对AD的发病机理研究人员提出了各种假说，其中β淀粉样蛋白(amyloid-βpeptide，Aβ)假说有众多的证据支持，占有重要地位(Hardy J et al.Science.，2002，297：353-356)。由推测AD的发病机理可知：跨膜蛋白APP在β和γ分泌酶的连续切割下，将APP水解为不溶性的Aβ肽段，聚集形成有神经毒性的Aβ斑块，诱导神经纤维缠结，导致神经细胞死亡，最终出现认知功能和行为功能异常。目前Aβ斑块已经成为AD最重要的生化标志物(Braak，H et al.Acta Neuropathol.1991，82：239-259)。 

由于AD的不可逆转性使得AD不能从根本上进行治疗，因此，早期诊断就显得尤为重要。而利用以Aβ斑块为靶点的分子探针进行PET与SPECT显像使得医生可以在分子水平上高灵敏、无创伤的早期诊断AD，这种突出的优势已经成为国际广泛关注的焦点。到目前为止，已经发展出了多种正电子与单光子Aβ斑块显像剂。其中，正电子Aβ斑块显像剂已经发展得较为成熟，代表性的有[¹¹C]-PIB(Klunk W E et al.Annals of Neurology.，2004，55：306-319)、[¹¹C]SB-13(Verhoeff N P et al.American.Geriatric.Psychiatry.，2004，12：584-595)、[¹¹C]BF-227(Kudo Y，et al.J.Nucl.Med.，2007，48：553-561)、[¹⁸F]FDDNP(Shoghi-Jadid K et al.Journal.Geriatric.Psychiatry.，2002，10：24-35)和[¹⁸F]BAY94-9172(Rowe C C et al.Lancet.Neurology.，2008，7：129-135)。这五种显像剂目前均已进入临床试验阶段，且取得了较好的显像结果。而目前单光子Aβ 斑块显像剂的研究总体上进展不大，代表性的有¹²³I标记的IMPY(Newberg A Bet al.J.Nucl.Med.，2006，47：748-54)。^99mTc标记的Aβ斑块显像剂几乎没有取得突破性的进展。 

基于上述技术背景，有必要提出一种新的化合物，由放射性核素标记后可以作为Aβ斑块显像剂应用于临床。 

发明内容

本发明的目的在于：提供一种新的化合物，使其与Aβ斑块具有更高的亲和力，适合用作AD临床诊断中的Aβ斑块显像剂。 

本发明的上述目的通过以下技术方案实现： 

提供一种新的与Aβ斑块具有高亲和力的化合物，统称为“SBTP类化合物”，其结构通式如下： 

其中， 

M取NH、S或O；