[发明专利]一种(3S,4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸及其类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨基酸类化合物的制备方法，具体地说，涉及一 种(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸及其类似物的制备方法。

背景技术

Statine的化学名为(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸，是一种重 要的非天然氨基酸，其结构式如下：

1970年，Umezawa从天然产物中分离出一种多肽Pepstatin，这 种多肽是天冬氨酸蛋白酶(如肾素、胃蛋白酶、组织蛋白酶D)的抑 制剂，具有抗炎症活性。动力学研究表明，它的生理活性与Statine 和酶的作用密切相关。进一步的研究表明：Statine能模拟天冬氨酸蛋 白酶底物活性部位的四面体水解过渡态，从而达到与酶能有效结合且 本身不易被酶切割的目的。因此，引入Statine片段成为设计天冬氨 酸蛋白酶类抑制剂的重要策略。同时，人们在多种具有药理活性的天 然产物中发现了Statine的类似物。由于天然产物中发现的Statine及 Statine的类似物都具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎症等生理活性，因此， 寻找高立体选择性的合成方法来合成这些具有光学活性的化台物一 直备受关注。这不仅是弥补天然产物稀少的重要手段，也是对这些天 然产物进行改造，以期达到增强活性、降低毒性、能应用于临床的前 提。因此，发现、发展新型的Statine及其类似物的合成方法对于它 们在药物化学、生物医学等领域中的应用研究将产生重要意义。

同时，用Fmoc保护的Statine类化合物是重要的医药中间体，在合 成天冬氨酸蛋白酶类抑制剂、特别当利用固相组合化学方法构建该类 化合物库时，是关键的合成子。探索Fmoc保护的Statine类化合物的合 成新方法具有重要的学术意义和工业应用价值。Statine类化合物的结 构式如下所示：

人们已经发展了多种方法来合成Statine和Fmoc-Statine及其类似 物。对于Statine及其类似物而言，主要的合成策略包括：1)以光活性 的α-氨基酸为原料，将其还原成α-氨基醛，将醛基对映选择性地转化 成羟基并延长两个碳原子，得到光学活性的3-羟基-4-氨基酸。或将氨 基酸转化为3-酮基-4-氨基酸酯，还原酮基得到3-羟基-4-氨基酸(Pettit G R.J.Chem.Soc.Perkin Trans，1，1996，853-858及Williams R M. Tetrahedron Lett.，1994，35(50)，9371-9874及Franciotti M.Tetrahedron Lett.，1991，32(46)，6783-6786及Andrew R G.Tetrahedron Lett.，1987， 28(52)，6535-6538及Schuda P F.J.Org.Chem.，1988，53(4)，878-875及 Maibaum JJ.Org.Chem.，1988，55(4)，869-873及Midland M M.J.Am. Chem.Soc.1989，111(12)，4368-4371)；2)以3-氨基-1，2-二醇衍生物 为原料，将1-位羟基用氰基取代或将二醇转化为环氧化台物，然后用 氰基亲核开环后，氰基水解得到Statine类似物(Castejon P.Tetrahedron， 1996，52(20)，7063-7086及Bessodes M.J.Org.Chem.，1992，57(16)， 4441-4444)；3)以光活性4-烯丙基-5-氧甲基(或苯硫基)-噁唑烷酮为原 料，烷基通过亲核反应取代5-氧甲基(或苯硫基)，然后将双键臭氧化 成羟基，得到5-烷基-4-羟基吡咯烷酮，经Cs₂CO₃/MeOH处理得Statine 衍生物(Ishizuka T.Tetrahedron Lett.，1991，52(29)，8528-3526及 Yamamoto T.J.Org.Chem.，1993，55(8)，1997-1998)；4)用其它原料的 合成方法(Jouin P.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1987，1，1177-1182及 Fehrentz J A.Tetrahedron Lett.，1994，35(10)，1557-1560及Banziger M.J. Org.Chem.，1993，58(15)，4010-4012及Palamo C.Tetrahedron Lett.， 1991，52(26)，3215-3218)。对于Fmoc-Statine及其类似物而言，目前的 合成策略主要是以氮端Fmoc保护的酸酐衍生物为起始原料，合成 Fmoc-Statine类化合物(Fehrentz J A.Tetrahedron Lett.，1994，35(10)， 1557-1560)。