[发明专利]一种(3S,4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸及其类似物的制备方法

权利要求书

1.一种(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸及其类似物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将氮端用Fmoc保护的氨基酸与丙二酸环(亚)异丙酯和4-二甲胺基吡啶按1∶1∶1.2-1.8的摩尔比混合，以二氯甲烷为溶剂，搅拌溶解后缓慢滴加1.1-1.5摩尔的羧基活化剂，室温下反应2-5小时后倒入0-5℃的乙酸乙酯中，取乙酸乙酯相洗涤，干燥、过滤，滤液浓缩后得化合物c；

2)将化合物c在乙酸乙酯中加热回流，关环生成1，5-二氢-4-羟基-2H-吡咯-2-酮衍生物d；

3)将化合物d与还原剂以1∶1.5-2.0的摩尔比混合后溶于二氯甲烷，加入相当于5-8倍摩尔当量的氮端用Fmoc保护的氨基酸的醋酸，在0-4℃冰浴条件下反应2-5小时后终止反应；分相，水相用二氯甲烷萃取；合并有机相，洗涤，干燥、过滤，滤液浓缩后，经分离得4-羟基-吡咯烷酮类衍生物e；

4)将化合物e溶于1，4-二氧六环，加入相当于2-3倍摩尔当量的4-羟基-吡咯烷酮类衍生物e的2N的盐酸，加热回流1-3小时后冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，用纯水洗涤后除去溶剂得氮端Fmoc保护的(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸类似物；氮端Fmoc保护的(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸类似物经常规的有机合成方法转化为(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸及其类似物；

所述(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸类似物的结构式为：

R为含碳数为C₁-C₉的取代或未取代的直链或支链脂肪族烷基取代基或C₆-C₉的取代或未取代的芳香环取代基；

所述氮端Fmoc保护的(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸类似物 的结构式为： R为含碳数为C₁-C₉的取代或未取代的直链或支链脂肪族烷基取代基或C₆-C₉的取代或未取代的芳香环取代基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述的羧基活化剂为二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的羧基活化剂为二异丙基碳二亚胺。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，所述乙酸乙酯相依次用5% NaHSO₄冷水和饱和食盐水进行洗涤。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中所述的还原剂为硼氢化钠、氢化铝锂或钯碳和氢气。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的还原剂为硼氢化钠。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述洗涤先后采用纯水和饱和食盐水进行洗涤。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分离采用硅胶柱层析处理，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇。