[发明专利]抗高血压化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类抗高血压化合物及其制备方法，以及包含该类抗高血压化合物的药物组合物和该类抗高血压化合物在制备抗高血压药物方面的用途。

背景技术

高血压是一种常见病、多发病，也是心脑血管疾病中最重要的危险因素之一。高血压的主要并发症——脑卒中、心脏病及肾脏疾病严重危害人类健康，其致死、致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国居民高血压患病率呈持续增长趋势，2002年全国居民营养和健康状况调查结果显示，我国成人高血压患病率高达18.8％，估计全国有高血压患者1.6亿。然而，人们对高血压的知晓率、治疗率和控制率都很低，研制新的降高血压药物具有重要的意义。

美国食品药品管理局(FDA)在1995年4月批准了美国默克公司(Merck & CO)开发的第一个作为血管紧张素II受体拮抗剂的抗高血压新药洛沙坦(Losartan)。它是一种新型降压药，作为血管紧张素II的I型受体(AT1型)拮抗剂具有高度的特异性和选择性。该药及其活性代谢物能阻滞血管紧张素II的血管收缩作用和醛固酮作用，其机理主要是阻断存在于许多组织中，如血管和肾上腺中的血管紧张素II的AT1受体。这与ACE抑制剂的作用机理不同，ACE抑制剂是阻断将血管紧张素I转化为血管紧张素II的转化酶的作用，因此，其它途径产生的血管紧张素II不能被ACE抑制剂阻滞。而本品阻滞了血管紧张素II受体结合位点，故能更为专一，更完全地抑制血管紧张素II的作用。

但该药物半衰期仅为1.5-2小时，生物利用度为25-35％。临床应用中也暴露出该药的一些不良反应，其中最常报告的严重副反应是洛沙坦引起的头痛，发生率为10％～20％。最普遍的不良反应还包括贫血反应，一项对184名透析病人进行的调查表明，24名服用洛沙坦的血液透析患者中有18名患者的血红蛋白浓度下降。此外，该药物还引起高血糖、血管神经性水肿及急性胰腺炎等不良反应的发生。

前药(prodrug)是指用化学修饰的方法由原有活性药物转变而成的无活性的衍生物，该衍生物在体内经酶促或非酶促反应能够释放出原有活性药物发挥疗效。前药本身没有生物活性，其经过体内代谢转变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，特别是可以降低药物的毒性和副作用。因此，为了延长洛沙坦(Losartan)的作用时间、增加疗效和扩大它在抗高血压疾病中的应用，特别是降低其副反应，对其进行结构改造并经筛选获得能够有效应用于临床的洛沙坦前药是非常必要的。

发明内容

因此，本发明的目的是对洛沙坦(Losartan)的结构进行各种衍生化，并对大量的洛沙坦衍生物进行药理活性筛选，以获得能够作为洛沙坦(Losartan)的前药而用于抗高血压疾病的化合物。

本发明对洛沙坦【1-[2′-(1H-四唑-5-基)-1′，1-联苯-4-基]甲基-2-正丁基-4-氯咪唑-5-基甲醇，1-[2′-(1H-tetrazol-5-yl)-1′，1-biphenyl-4-yl]methyl-2-n-butyl-4-chloro-imidazol-5-yl-methanol】的结构进行衍生化改造，并且对其衍生物进行药理试验筛选，结果显示通式(I)所示的一类新化合物可以作为洛沙坦的前药，在体内经酶解产生洛沙坦.这些化合物能够与肠蛋白转运体(如PepT1)相互作用，使得它们在肠道内通过主动转运被吸收，再经酶解产生较稳定的洛沙坦血药浓度，可以有效地降低药物的毒性和副作用.通式(I)所示的化合物还包括该化合物的对映体或外消旋混合物，或它们的药学上可接受的盐，溶剂化物或多晶型体(polymorphs).本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物以及这类化合物在制备抗高血压药物中的用途和其制备方法.

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，

其中，R₁、R₂、R₃与R₄独立地为H，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的烷硫基，任选取代的烷氧基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，或R₁与R₂一起形成任选取代的环烷基，或R₂与R₃一起形成任选取代的杂环基，或R₃与R₄一起形成任选取代的杂环基。