[发明专利]六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有二苯乙烯骨架的化合物的合成方法，具体的说是一种利用六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法。 

背景技术

具有1，2-二苯乙烯骨架的化合物及其聚合物总称为茋类化合物，具有较高的化学和药物活性。含有不同取代基的化合物因其化学性质不同而具有不同的用途，取代基的位置主要集中在二苯乙烯分子的3，5，4，4′位，当3，5，4′位分别含有甲氧基、羟基或氨基时具有明显的药物生理活性，如3，5，4′位全部被羟基取代的二苯乙烯(白藜芦醇)经研究发现具有抗癌、抗细菌和真菌、抗血脂作用，还具有抗血小板凝聚、抑制心血管病、防治组织癌变和肿瘤发生等生理活性；3，5位甲氧基取代、4′位羟基取代的二苯乙烯(紫檀茋，白藜芦醇同系物)具有较强的抗真菌、抗血脂作用，除了具有白藜芦醇的生理活性以外，还具有明显的抗糖尿病活性；3，5位羟基取代、4位烷基取代的二苯乙烯(苯烯莫德)具有明显的抗真菌活性。这些化合物普遍存在着顺式和反式两种结构，反式的生理活性明显高于顺式。 

近年来国内外文献报道的合成二苯乙烯类化合物的骨架一般通过Wittig-Horner缩合实现，缩合反应在取代苄基磷酸二乙酯和取代苯甲醛之间进行，一些复杂的取代苯甲醛一般由取代的苯甲醇氧化合成，为防止取代苯甲酸的生成，保证氧化停留在醛的阶段，通常采用特殊的氧化试剂，如高毒和致癌性的PCC(氯铬酸吡啶)和PDC(氯重铬酸吡啶)等，虽然氧化收率较高，但过量的PCC和PDC以及反应后产生的大量含铬废液会对环境造成严重破坏，难以实现工业化生产。 

发明内容

本发明要解决的技术问题，是提供具有抗菌作用的二苯乙烯类化合物的一种合成方法，本方法由取代苄醇制备卤代烃，然后采用六次甲基四胺氧化卤代烃制备相应的取代苯甲醛类化合物的方法，然后经Wittig-Horner缩合制备二苯乙烯类衍生物。该方法简单易行，合成过程中所涉及的反应物安全，生成物不会对环境造成污染，成本低，收率高，适合工业化生产。 

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是： 

一种六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法，该方法为六次甲基四胺氧化合成3，4′，5-三羟基二苯乙烯即白藜芦醇的方法，其反应路线如式(I)： 

合成白藜芦醇的方法按照以下的步骤顺序进行： 

a₁.3，5-二甲氧基苄溴的制备 

3，5-二甲氧基苯甲醇与乙醚混合，搅拌，冰浴降温，-2～2℃时滴加三溴化磷，滴加完毕后升温至室温反应，TLC监测，反应完毕后，将反应液倾入冰水中，搅拌，分出有机层，水洗，干燥，抽滤，蒸除溶剂，得化合物A1即3，5-二甲氧基苄溴； 

b₁.3，5-二甲氧基苯甲醛的制备 

化合物A1与六次甲基四胺、水混合，回流，TLC监测，反应完毕后，加入稀盐酸，乙 酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物B1即3，5-二甲氧基苯甲醛； 

c₁.3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯的制备 

对甲氧基苄基磷酸乙酯与无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温，0℃时加入NaH，然后滴加B1的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物C1即3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯； 

d₁.3，4′，5-三羟基二苯乙烯的制备 

化合物C1与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品D1即3，4′，5-三羟基二苯乙烯。 

本发明还提供了六次甲基四胺氧化合成3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯即紫檀茋的方法，反应路线如式(II)： 

所述合成紫檀茋的方法按照以下的步骤顺序进行： 

a₂.3，5-二甲氧基苄氯的制备 

3，5-二甲氧基苯甲醇、二氯甲烷混合，搅拌，降温，-2～2℃滴加氯化亚砜，滴加完毕后升温至室温反应，TLC监测，反应完毕后加水，分出有机层，二氯甲烷萃取，水洗有机层，干燥，抽滤，旋蒸得产物A2即3，5-二甲氧基苄氯； 

b₂.3，5-二甲氧基苯甲醛的制备