[发明专利]一种使用NFOBS或NBSI氟化剂制备甾体六位氟基的合成工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及一种制备甾体六位氟基的合成工艺，尤其是该工艺对甾体的分子结构要求较少。

背景技术：

在皮质激素的结构中引入6αF可以明显增加抗炎的作用，许多常用的皮质激素都具有6αF的结构，如氟轻松、二氟米松、氟替卡松等，但是由于是光学异构体，其合成具有较大的难度。

历史上许多科学家都在这方面进行了多项的研究，取得了一定的成果。上世纪六十年代以来，科学家就通过各种合成方法得到甾体6αF物质。

针对表皮质醇为起始物的6αF合成工艺中，李玉华等(李玉华，刘其明，林培宁，等.肤轻松合成中氟化工艺改进.中国医药工业杂志，1982；13  (4)：19～20)对反应的温度、溶液pH、溶剂的极性等因素进行条件优化，使化合物7的收率由85％提高到92％。李金禄等(李金禄，王福军，付锡珍.醋酸氟轻松6αF的生产工艺方法.CN1361110，2002)分析了高氯酰氟通过产生F+对C6进行亲电加成的反应机理，针对高氯酰氟作为强氧化剂，易使C6氧化生成6位羟基或酮基化合物，以及高氯酰氟遇水易产生高氯酸，使体系pH降低影响反应进行的缺点，在体系中加入(40～70)％的Na₂HPO₄缓冲液，稳定了体系pH，从而提高了的收率和质量，减少了杂质的含量。钱卫国等(钱卫国，侯炜.氟轻松中间体6αF的生产工艺方法.CN1683388A，2005)在李金禄的基础上进一步改进，在体系中加入(10～50)％的NaHCO3缓冲液来维持体系的pH，使反应可以在弱碱性下进行，同时在反应完毕后还加入了15％的亚硫酸钠水溶液破坏生成的强氧化剂高氯酸钠。

孙长安等(孙长安，王联政，段凤辉.醋酸肤轻松中间体“9α-氟物”生产工艺改革，中国医药工业杂志，1983；14(7)：5～7)提出可先转位，后溴羟环氧开环生成化合物10的步骤调整为先溴羟环氧后转位开环。由于先形成的β环氧增加了甾核β-位的空间位阻，有利于6位的氟原子由甾核β-位转为α-位，从而使转位产率提高。此外，转位使用的氯化氢/氯仿反应体系可改变为氟化氢/二甲基甲酰胺，从而使转位、氟化氢开环两步反应变成“一锅法”而缩短了反应步骤。

当甾体6位产生β位F，可以通过新型转位试剂转换为6αF，早期的转位一般选择在合适的有机溶剂中使用盐酸或氢氧化钾来进行，反应条件剧烈，容易对体系中环氧、酯基等造成影响。

Da Col报道(Da Col M.A process for the preparation of 6α-fluoro steroids.WO2003082896A2，2003)当起始物是纯6β构型物或高比例6β与6α异构体混合物时，在非质子性溶剂中使用有机碱DBU或DBN作为转位试剂，条件温和，不影响敏感官能团，产物的6α/6β构型比例大于90∶10。

氟化反应所用的氟化试剂为高氯酰氟，它是一种爆炸性及腐蚀性的危险试剂，操作要求严格并需要较长的反应时间，存在安全隐患。90年代初，出现了一类新型且安全的氟化试剂如Selectfluor等，它们能够游离出F⁺离子，对体系中的负电中心进行亲电进攻。最初这些氟化试剂被广泛应用于芳香环、烯烃、烯醇醚等有亲电中心的非甾体化合物的氟化。

2003年俞迪虎(中国专利200310109243.0)报道应用Selectfluor到与含9β，11β-环氧的甾体衍生物进行6α-氟化反应，可以省去转位反应直接一步得到含量高于90％的6α-氟异构体。2008年，刘彩田等(CN101250213A)以9β，11β-环氧-3β，17α，21-三羟基孕甾-3，5-二烯-3，17，21-三酯为原料，用Selectfluor进行上6-氟反应，在反应体系中加入缓冲溶液，严格控制反应时间和反应温度，得到高含量的6α-氟化物。该方法使反应体系始终处于稳定可控的安全状态，避免了使用具爆炸性和腐蚀性的高氯酰氟。新型氟化试剂的使用免去了转位的步骤，直接一步得到6α构型产物，杂质少、产率高。

但是Selectfluor由于结构特殊，其制造成本较高，价格昂贵，在工业化过程中受到极大的限制。

a.X₁＝X₂＝OSO₂CF₃；b.X₁＝X₂＝HSO₄；