[发明专利]环索奈德硝酸酯衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及硝酸酯类甾体化合物和它们的制备方法。本发明也涉及含有该化合物的药用制剂以及该化合物的治疗用途，特别是对炎性疾病、变应性疾病或过敏性疾病的治疗。

背景技术：

环索奈德(CAS：126544-47-6，141845-82-1，简称：CIC)是一种新型皮质激素，用于治疗哮喘和鼻炎等气道炎症。其抗炎作用主要通过在肺部由酯酶当场代谢称为活性代谢产物去异丁酰基环索奈德(des-CIC)起作用，而des-CIC的抗炎作用是环索奈德的100倍，是地塞米松的12倍(周新，哮喘治疗新药研究进展，临床肺科杂志2009年6月第14卷第6期，711-712)。然而，由于能够将CIC分解为des-CIC的酯酶只在肺部等器官中存在，因而影响了环索奈德在治疗其他炎症中的应用。

法国NICOX公司于上世纪末研究出大量的皮质激素NO供体衍生物，尤其是CN97180284专利中提到的皮质激素NO供体衍生物氢化可的松(4-硝酰基)丁酸酯、地塞米松21-(4-硝基氧丁酸酯)，具有较前体甾体具有更好的活性和安全性。皮质激素NO供体衍生物在体内能够解离出NO，以适当的速度释放的NO可以提高皮质激素的抗炎效果同时降低其副作用。然而，由于NO具有促进炎症和抗炎的双重特性(陶春祥，NO的抗炎作用研究，中国医药报，2004-02-10，A5版)，适当的NO释放速度总是不容易获得的，即使同为NO供体糖皮质激素，由于糖皮质激素活性的不同，所需要的适合的NO糖皮质激素供体的NO供体基团也不尽相同。

发明内容

我们提供了一种能够可以提高皮质激素的抗炎效果同时降低其副作用的环索奈德NO供体衍生物，尤其是优选了一种适合的NO供体，使该供体释放NO速度与去异丁酰环索奈德的抗炎作用相适应，发挥更大的效果。

本发明提供了一种环索奈德硝酸酯衍生物(I)，

X为-CO(O)_a(CR₄R5)_b’D(CR₄R5)_b”-

a为0或1，b’、b”可以相同或不同，并为0至6的整数，R₄，R₅相同或不同，并选自H，1至6碳的碳氢化合物，D可以不存在也可以为含有0至2个杂原子的1至8碳的碳氢化合物，杂原子为N，O，S中的一种或两种，X与去异丁酰环索奈德(des-CIC)21位羟基以酯键的形式相连。

a为0或1，D不存在时，b’、b”可以相同或不同，并优选为1至6的整数，R₄，R₅相同或不同，并选自H，1至6碳的碳氢化合物；R₄，R₅优选H、-CH₃，特别优选是H。

a为0或1，b’、b”可以相同或不同，并为0至6的整数，R₄，R₅相同或不同，并选自H，1至6碳的碳氢化合物，D为含有1至2个杂原子的五元或六元环的烃，杂原子在环上，杂原子为N，O，S中的一种或两种；X与去异丁酰环索奈德(des-CIC)21位羟基以酯键的形式相连；

所述五元或六元环上的氢原子优选为1至3碳的烃基取代；

所述的五元或六元环优选自噻吩环、呋喃环、吡啶环等。

a为0或1，b’，b”为0，D可以不存在也可以为含有0至2个杂原子的1至8碳的碳氢化合物，杂原子为N，O，S中的一种或两种；

优选D为含有1至2个杂原子的五元或六元环的烃，杂原子在环上；

所述五元或六元环上的氢原子优选为1至3碳的烃基取代；

所述的五元或六元环优选自噻吩环、呋喃环、吡啶环等。

优选X为-COCH₂CH₂-、-COCH₂-、-COCH₂CH₂CH₂-，-COCH₂CH₂CH₂CH₂-，-COCH(CH₃)CH₂-，或者

中的一种。

特别优选X为-COCH(CH₃)CH₂-、-COCH₂CH₂-、中的一种。