[发明专利]氟甲睾及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及甾体化合物的制备方法，尤其是涉及氟甲睾及其中间体的制备方法。

背景技术

氟甲睾是一种雄激素，其作用及应用与甲基睾丸酮相似，特点是在体内代谢较慢，作用持续较长，用途较多，主要包括：1睾丸功能不全(无睾症类无睾症，隐睾症)用睾丸酮作替代治疗期间，能促使阴茎及第二性征发育。如与绒毛膜促性腺激素合用治疗隐睾症，可使睾丸从隐处下降。2.功能性子宫出血主要通过抗雌激素作用使子宫肌纤维及子宫血管收缩，内膜萎缩而发挥止血效果，用于更年期尤为合适。3.转移性乳腺癌和卵巢癌应用睾丸酮治疗常可暂时减轻症状，作用原理未明，可能与其抗雌激素作用有关，也可能通过反馈性抑制腺垂体促性腺激素分泌，从而减少卵巢分泌雌激素。子宫肌瘤应用雄激素治疗，常能抑制肌瘤继续生长，这也可能与其抗雌激素有关。4.再生障碍性贫血治疗再生障碍性贫血和其他原因引起的贫血，可能使骨髓造血功能得到改善，特别是红细胞生成，但起效很慢。疗程持续5-6个月。停药后部分病例可复发，但恢复治疗仍能得到缓解。5.虚弱性病症包括手术后或各种长期消耗性慢性疾病，老年性骨质疏松症以及长期或大量应用糖皮质激素的病人，都可用同化激素治疗，纠正负氮平衡，增进食欲，使患者主观感觉改善，加速身体的康复。

氟甲睾Fluoxymesterone

氟甲睾最早由美国普强公司开发，其合成工艺较老。主要见文献美国专利US2793218，是以11α-羟基-17α-甲睾酮为起始原料，经过9、11位脱水，9、11位溴羟环氧，9、11位开环上氟得到甲睾酮。其中起始原料11α-羟基-17α-甲睾酮主要通过17α-甲睾酮通过生物发酵，上11α位羟基得到，该过程见美国专利文献US2660586.主要工艺路线如下：

上述专利制备氟甲睾工艺路线存在不足，主要是起始原料不易得到，需要通过生物发酵，收率仅为6.7％，造成生产上的浪费。

20世纪90年代，人们发现，可以利用大豆榨油后的下脚料-植物甾醇经过生物法发酵得到4-雄烯二酮(4AD)，来源更为丰富，价格更加便宜，也可以作为甾体药物的主要原料，见吴时敏等人在“植物甾醇的研究进展与趋向”《中国油脂》2002，27(3)：60-63。而我公司下属天津天药药业股份有限公司(证券代码：600488)开发的植物甾醇转化雄烯二酮新工艺，以植物油精炼副产品中提炼出的植物甾醇为原料，采用生物工程技术开发4-AD生产新工艺，大幅度降低了4-AD)的生产成本。魏琦等人在“微生物转化雄甾-4-烯-3，17-双酮的菌种筛选和转化条件的初步研究”《微生物学通报》200734(6)中，使用球孢白僵菌(Beauveriabassiana)QY2A将4-AD生物转化为11α羟基-4AD，转化率已经达到65％。总之，11α羟基-4AD已经成为一种来源丰富，质优价廉的甾体药物合成原料来源。

发明内容

针对历史上氟甲睾工艺路线上的不足，我们利用本公司的技术优势，设计了全新的合成氟甲睾及其中间体的工艺路线，选择本公司生产中的中间体11α羟基-4AD为原料，经过9，11位脱水、3位酮基保护，17位酮基格氏改造和3位脱保护，得到甲睾酮中间体9，11-双键-17α-甲睾酮。利用该新方法得到的中间体就可以轻松得到甲睾酮。我们工艺的优点是：采用公司现有的中间体为起始原料，线路更为合理，操作简便，原料易得，没有昂贵的辅料，无需用到有毒有害试剂，适宜工业化生产。

本发明提供了氟甲睾中间体(V)，即9，11-双键-17α-甲睾酮的制备方法，其工艺过程如下：以11α羟基-4AD(I)为起始原料，经过9，11位脱水，3位酮基保护，17位酮基格氏反应和3位水解脱保护四个步骤的反应得到：

其中A为N-吡咯烷基，N-吗啉基。

本发明提供了氟甲睾中间体(V)，即9，11-双键-17α-甲睾酮的制备方法，其工艺具体步骤如下：

(一)9，11位脱水：将起始原料11α羟基-4AD(I)在极性有机溶剂中，加入酸性脱水剂，脱水得到化合物(II)。

(二)3位酮基保护：将步骤一中得到的化合物(II)在苯或甲苯中，加入吡咯烷或吗啉进行3位酮基保护，得到化合物(III)。

(三)17位酮基格氏反应：将步骤二中得到的化合物(III)在极性有机溶剂中，与格氏试剂反应得到化合物(IV)。

(四)3位水解脱保护：将步骤三种得到的化合物(IV)在中性或者酸性条件下，在极性有机溶剂中水解，得到化合物(V)。