[发明专利]氟甲睾及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种氟甲睾中间体(V)的制备方法，其工艺过程如下：以11α羟基-4AD(I)为起始原料，经过9，11位脱水，3位酮基保护，17位酮基格氏反应和3位水解脱保护四个步骤的反应得到：

其中A为N-吡咯烷基，N-吗啉基。

2.如权利要求1所述的氟甲睾中间体(V)的制备方法，其特征在于其工艺的具体步骤如下：

(一)9，11位脱水：将起始原料11α羟基-4AD(I)在极性有机溶剂中，加入酸性脱水剂，脱水得到化合物(II)；

(二)3位酮基保护：将步骤一中得到的化合物(II)在苯或甲苯中，加入吡咯烷或吗啉进行3位酮基保护，得到化合物(III)；

(三)17位酮基格氏反应：将步骤二中得到的化合物(III)在极性有机溶剂中，与格氏试剂反应得到化合物(IV)；

(四)3位水解脱保护：将步骤三种得到的化合物(IV)在中性或者酸性条件下，在极性有机溶剂中水解，得到化合物(V)。

3.如权利要求2所述的氟甲睾中间体(V)的制备方法，其特征在于：

步骤(一)中极性有机溶剂选自酮类，酰胺类，醚类；酸性脱水剂为PCl₅，PCl₃，POCl₃，SO₂Cl₂，咪唑，PPh₃；反应温度为-108～0℃，反应毕，稀释于碱水中或稀释于水中再用含有碱的水调节中性后过滤干燥；

步骤(二)反应条件是回流； 

步骤(三)格氏反应中，选用的有机溶剂为卤代烃、醚类；格氏反应催化剂为铜的无机盐；格氏试剂的加入温度为-50～20℃；反应温度保持在-20～10℃；反应结束后，使用酸中和，酸为有机酸；中和后将反应液稀释于碱水；稀释用碱水是无机碱；

步骤(四)中极性有机溶剂选自低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类；中性条件为水，酸性条件为醋酸、巯基乙酸、盐酸、磷酸；水解反应条件为回流。

4.如权利要求2所述的氟甲睾中间体(V)的制备方法，其特征在于：

步骤(一)中极性有机溶剂优选1，4-二氧六环和四氢呋喃；酸性脱水剂优选PCl₅，PCl₃，POCl₃；

步骤(二)反应条件是回流优选分水回流，反应中加入对甲基苯磺酸作为催化剂。

步骤(三)格氏反应中，有机溶剂优选二氧六环或四氢呋喃；格氏反应催化剂优选氯化亚酮，碘化亚酮；格氏试剂的加入温度优选-20～5℃；反应温度优选-15～5℃；反应结束后，使用酸中和，酸优选醋酸。中和后将反应液稀释于碱水，稀释用碱水优选氨水，氯化铵水溶液；

步骤(四)中极性有机溶剂优选乙醇、丙酮、四氢呋喃；酸性条件优选醋酸；反应中加入醋酸钠做为缓冲剂。

5.一种的氟甲睾中间体(IV)：

其中A为N-吡咯烷基，N-吗啉基。

6.一种氟甲睾的制备方法，其工艺过程如下：以11α羟基-4AD(I)为起始原料，经过9，11位脱水，3位酮基保护，17位酮基格氏反应，3位水解脱保护，9(11)位溴羟化，9(11)位环氧化，9(11)位开环上氟七个步骤的反应得到： 

其中A为N-吡咯烷基，N-吗啉基。