[发明专利]一种壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体是涉及一种壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统及 其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，目前尚无有效的防治措施。据联合 国网站报道，导致死亡的癌症种类主要为：肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌等。2007年因肝 癌死亡的人数高达65.3万。目前，临床治疗癌症的主要方法是化疗，但化疗中使用的抗 肿瘤药物对人体正常脏器存在严重的毒副作用。靶向给药系统通过载体材料将药物直接传 送到病变部位而发挥疗效，具有特异性强、毒副作用低、提高药效、减少用药剂量和给药 次数等优点。90年代初，Negishi证实了大鼠肝细胞膜上含有大量的甘草次酸结合位点和 少量的甘草酸结合位点(Negishi M.，Irie A.，Nagata N.，et al.Specific binding of glycyrrhetinic acid to the rat liver membrane，Biochim.Biophys.Acta.，1991，1066： 77-82)，随后国内外的一些学者纷纷报道了以甘草次酸/甘草酸修饰的载体材料具有肝靶 向性的特点(Sayoko Osaka，Hideki Tsuji，Hiroshi Kiwada.Uptake of liposomes surface-modified with glycyrrhizin by primary cultures rat hepatocytes，Biol. Pham.Bull.，1994，17：940-943；毛声俊，侯世祥等.甘草酸表面修饰万乃洛韦白蛋白纳 米粒的制备及其肝靶向性研究，生物医学工程杂志，2004，21：570-574；Sheng-jun Mao， Shi-xiang Hou，Ru He，et al.Uptake of albumin nanoparticle surface modifified with glycyrrhizin by primary cultured rat hepatocytes，World J.Gastroentenol.， 2005，11：3075-3079；Aihua Lin，Yiming Liu，Yu Huang，etal.Glycyrrhizin surface-modified chitosan nanoparticles for hepatocyte-targeted delivery，Int J Pharm.，2008359：247-253；Tian Q，Wang W，He X T，et al.Glycyrrhetinic acid-modified nanoparticles for drug delivery：preparation and characterization， Chinese Sci Bull，2009，54，doi：10.1007/s11434-009-0249-5)，因而可将甘草次酸/ 甘草酸作为配体基团，研究开发一类新型的基于甘草次酸/甘草酸的肝靶向给药系统。中 国专利CN101006983A公开了甘草酸修饰壳聚糖/羧化壳聚糖复合载药纳米粒的制备方法， 以甘草酸盐为导向基团制备的体系可在肝实质细胞中富集；中国专利CN 1743008A制备的 甘草次酸偶连壳聚糖的纳米粒子亦表现出明显的肝靶向性；中国专利CN 101254308A公开 了一种甘草次酸-聚乙二醇修饰壳聚糖或壳聚糖衍生物肝靶向复合给药系统的制备方法； 中国专利CN 101249266A公开了一种纳米肝靶向两亲性嵌段共聚物给药系统及其制备方 法，将甘草次酸修饰至可生物降解并具有良好生物相容性的两亲性嵌段共聚物上，制备成 肝靶向给药系统。可见，甘草次酸/甘草酸可作为肝靶向给药系统的导向基团并受到了广 大学者的关注。

壳聚糖(Chitosan，CTS)，化学名为聚(1，4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡聚糖，是自然界 大量存在的唯一碱性多糖，无毒价廉，具有良好的生物相容性和可降解性。壳聚糖及其衍 生物作为药物载体材料被广泛应用于生物医药领域。前期的工作如专利CN 1743008A及 CN 101254308A主要通过离子交联法制备甘草次酸修饰的靶向给药系统，尽管离子交联法 方法简单，但成球率低，易导致大量材料及药物的浪费且操作平行性有待提高；同时离子 交联法制备的壳聚糖基纳米粒子呈电正性，易吸附蛋白类物质而产生沉淀。在众多的纳米 靶向给药体系中，两亲性聚合物胶束由于其结构稳定，对药物具有较大增溶空间而显示出 诱人的潜力。

发明内容