[发明专利]一种壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统及其制备方法

权利要求书

1.一种壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统，其特征在于：以甘草次酸-硫酸酯壳聚糖 或甘草次酸-羧甲基壳聚糖作为载体材料，包埋抗癌药物而制成，所述包埋抗癌药物为阿 霉素、紫杉醇或羟基喜树碱，所述给药系统的粒径为50nm～300nm，载药率为5～40％； 所述载体材料的结构式如下所示：

结构式中：R＝OCH₂COOH或OSO₃H、A为丁二酸酯甘草次酸基团、x，k及n-x-k为单元 数目；载体材料的分子量为3000～200000、脱乙酰度为75～100％、甘草次酸的摩尔取代 度为2～50％、甘草次酸-硫酸酯壳聚糖的磺化度为0.5～1.2或甘草次酸-羧甲基壳聚糖的 羧化度为0.5～1.2；

所述的壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统是通过如下方法制成：

1)载体材料的制备：首先采用常规方法制得丁二酸酯甘草次酸，然后用制得的丁二 酸酯甘草次酸修饰壳聚糖的衍生物，具体方法是：将硫酸酯壳聚糖或羧甲基壳聚糖溶解在 体积比为1∶1～10的水和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，硫酸酯壳聚糖或羧甲基壳聚 糖的浓度为5.0mg/mL～20.0mg/mL；加入丁二酸酯甘草次酸，以1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的等摩尔比混合物为催化剂，在温度为25℃～ 80℃条件下反应24小时～72小时；然后用丙酮沉淀，抽滤后将固体用水溶解，调节pH 为7～8，再将该溶液对水透析3天，冷冻干燥后即可制得作为载体材料的甘草次酸-硫酸 酯壳聚糖或甘草次酸-羧甲基壳聚糖；

2)载药纳米粒子给药系统的制备：将抗癌药物溶解在有机溶剂中，浓度为1.0mg/mL～ 5.0mg/mL，在超声条件下：功率60w、时间30min、温度4℃～7℃，脉冲开2s停2s，加 入到浓度为1.0mg/mL～10.0mg/mL的甘草次酸-硫酸酯壳聚糖或甘草次酸-羧甲基壳聚糖 的水溶液中，超声完毕后转移至透析袋透析24小时，冷冻干燥即可制得载药纳米粒子给 药系统。

2.一种如权利要求1所述的壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统的制备方法，其特征 在于步骤如下：

1)载体材料的制备：首先采用常规方法制得丁二酸酯甘草次酸，然后用制得的丁二 酸酯甘草次酸修饰壳聚糖的衍生物，具体方法是：将硫酸酯壳聚糖或羧甲基壳聚糖溶解在 体积比为1∶1～10的水和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，硫酸酯壳聚糖或羧甲基壳聚 糖的浓度为5.0mg/mL～20.0mg/mL；加入丁二酸酯甘草次酸，以1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的等摩尔比混合物为催化剂，在温度为25℃～ 80℃条件下反应24小时～72小时；然后用丙酮沉淀，抽滤后将固体用水溶解，调节pH 为7～8，再将该溶液对水透析3天，冷冻干燥后即可制得作为载体材料的甘草次酸-硫酸 酯壳聚糖或甘草次酸-羧甲基壳聚糖；

2)载药纳米粒子给药系统的制备：将抗癌药物溶解在有机溶剂中，浓度为1.0 mg/mL～5.0mg/mL，在超声条件下：功率60w、时间30min、温度4℃～7℃，脉冲开2s 停2s，加入到浓度为1.0mg/mL～10.0mg/mL的甘草次酸-硫酸酯壳聚糖或甘草次酸-羧 甲基壳聚糖的水溶液中，超声完毕后转移至透析袋透析24小时，冷冻干燥即可制得载药 纳米粒子给药系统。

3.根据权利要求2所述的壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统的制备方法，其特征在 于：所述硫酸酯壳聚糖或羧甲基壳聚糖与丁二酸酯甘草次酸的摩尔比为1∶0.1～2。

4.根据权利要求2所述的壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统的制备方法，其特征在 于：所述丁二酸酯甘草次酸与催化剂的摩尔比为1∶2～6。

5.根据权利要求2所述的壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统的制备方法，其特征在 于：所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、丙酮或四氢呋喃。

6.根据权利要求2所述的壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统的制备方法，其特征在 于：所述抗癌药物与甘草次酸-硫酸酯壳聚糖或甘草次酸-羧甲基壳聚糖的质量比为0.1～ 0.5∶1。