[发明专利]含苯甲酸利扎曲普坦缓控释剂型、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及包含苯甲酸利扎曲普坦的缓控释剂型、其制备方法和用途。

技术背景

苯甲酸利扎曲普坦(Rizatriptan Benzoate，RZT)是由默克公司研制的第二代曲普坦类偏头痛治疗药物，其是一种高选择性的5一羟色胺受体激动剂，具有起效迅速，耐受性好，毒副作用低等优点，是目前治疗偏头痛最有效和常用的药物。据不完全统计，我国大约有2亿～3亿的偏头痛患者，其中近3/4为女性.苯甲酸利扎曲普坦口服后吸收完全，其平均绝对生物利用度大约为45％，达到平均最高血浆浓度(Cmax)大约1～1.5小时(Tmax)。未见偏头痛发作对本品吸收或药代参数的影响。苯甲酸利扎曲普坦的血浆半衰期(t1/2)在男性和女性的平均值为2～3小时，其曲线下面积(AUC)女性比男性大约高30％，平均达峰浓度比男性约高11％，而达峰时间一致。多剂量给药没有发生蓄积效应。平均表观分布容积(d)在男性大约为140L，而女性为110L。该药的血浆蛋白结合较低约为14％。

苯甲酸利扎曲普坦主要通过单胺氧化酶-A(MAO-A)氧化脱氨基作用代谢为吲哚乙酸(对5-HT1B/1D受体没有活性)，少量代谢为N-去甲基利扎曲普坦(一种对5-HT1B/1D受体作用与母体复合物相似活性的代谢物，其血浆浓度大约为母体复合物的14％，)它们的消除率相似。其它较少的代谢物如N-氧化物、6-羟基复合物及6-羟基代谢物结合的硫酸盐，对5-HT1B/1D受体均没有活性。本品不抑制人肝细胞色素P4503A4/5，1A2，2C9，2C19和2E1，是P4502D6的竞争性抑制剂，且抑制浓度却要求极高水平。苯甲酸利扎曲普坦在健康非偏头痛老年人志愿者(年龄在65～77岁之间)的药代动力学与在健康非偏头痛年轻志愿者(年龄在18～45岁之间)体内相似。给轻酒精性肝硬化引起的肝损害患者口服后的血浆浓度与健康对照组相似，肾功能不全的病人(肌酐清除率为10～60mL/min/1.73m2)本品的AUC0-∞与健康人没有明显差异。

苯甲酸利扎曲普坦其化学名称为：N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺苯甲酸盐，溶于水(42mg/ml)。国内上市剂型为片剂和胶囊剂，其规格为5mg和10mg；国外上市剂型为普通片剂和口腔崩解片，商品名为MAXALT和MAXALT-MLT，规格分别为5mg和10mg。发明专利CN1868472公开了一种抗偏头痛的苯甲酸利扎曲普坦片剂的制备方法，为一普通制剂，属于医药技术领域。普通片剂一般用法用量为口服一次5～10mg(1～2片)，每次用药的时间间隔至少为2小时，一日最高剂量不得超过30mg(6片)。因此其普通制剂通常存在用药频繁，血药浓度波动较大的缺点，所以将本品制备成缓释制剂具有较大的意义。其结构式为：

发明内容

根据本发明的新剂型由两部分组成，其适合在预定时间段内，按两相溶解分布，其中第一相是速释相而第二相是延缓释放相。本发明的新剂型能够在偏头痛时间相一致的时间段通过速释相快速释放的特点，快速起效，之后在延缓释放相作用下持续释放，延长作用时间。

“药物总量”是指根据本发明的完整剂型中所包括的药物重量。

第一相或速释相是在合适的体外溶出度测定实验中从0到30分钟的溶解分布中的那一部分。合适的溶解出度测定实验是按照中国药典2005年版附录关于溶出度记述的测定方法，在溶出仪中在37℃下的溶出介质中进行，或作本领域内技术人员熟知的变动。在此相期间溶解的药物比率是30分钟时已溶解的药物总量。在根据本发明的剂型的有利实施方案中，90％或以上部分的被分配到第一相的药物在20分钟内并更优选在15分钟以内溶解。

第二相或缓释相是在合适的体外溶解实验条件下，30分钟以后的时间段内仍持续的溶解分布的那一部分。本发明因而提出药物剂型的第二相完全溶解时间是在2-8小时之间，并优选在2.5～4.0小时之间。

第一相的迅速释放诱导患者迅速止痛而第二相使血药水平保持在峰水平，或低于峰水平但高于速释剂型在相同给药时间后所获得的水平，而维持药物的作用疗效。

因而，本发明提出苯甲酸利扎曲普坦的剂型，其以释放药物总量90％的时间定义的完全溶解时间在2和8小时之间并优选在2.5和4小时之间。药物总量的25-70％，优选在40-60％之间，可在速释相期间释放。