[发明专利]一种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别是一种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，目前尚无有效的防治措施。据联合国网站报道，导致死亡的癌症种类主要为：肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌等。2007年因肝癌死亡的人数高达65.3万。目前，临床治疗癌症的主要方法是化疗，但化疗中使用的抗肿瘤药物对人体正常脏器存在严重的毒副作用，因而，化疗过程中常出现严重的不良反应。肝靶向给药系统通过载体材料将药物直接传送到肝脏的病变部位而发挥疗效，该系统具有特异性强、降低毒副作用、提高药效、减少用药剂量和给药次数等优点。

1991年，Negishi证实了大鼠肝细胞膜上存在大量甘草次酸结合位点(Negishi M.，IrieA.，Nagata N.，et al.Specific binding of glycyrrhetinic acid to the rat liver membrane，Biochim.Biophys.Acta.，1991，1066，77-82)。随后，国内学者也证实了大鼠肝细胞膜上含有大量的甘草次酸受体，并成功合成了一些以甘草次酸为靶向基团的肝靶向载体材料(顾云姊，周方成，杨山麦等“甘草次酸和甘草酸对离体大鼠肝细胞膜效应的电镜观察”，《上海医科大学学报》，2000，27(4)，270-273；毛声俊，侯世祥，金辉等“肝细胞靶向甘草次酸表面修饰脂质体的制备”，《中国中药杂志》，2003，28(4)，328-331；查瑞涛，杜田，袁直“端基为肝靶向基团的聚谷氨酸苄酯的合成及表征”，《高等学校化学学报》，2006，27(5)，885-887)。中国专利CN 1743008A制备的甘草次酸修饰的壳聚糖纳米粒子表现出明显的肝靶向性。中国专利CN 101254308A公开了一种聚乙二醇修饰壳聚糖或壳聚糖衍生物肝靶向复合给药系统与制备方法，该专利将肝靶向化合物修饰的聚乙二醇与壳聚糖或壳聚糖衍生物通过物理缠绕制备出具有主动肝靶向性的聚乙二醇/壳聚糖或壳聚糖衍生物复合给药系统。中国专利CN 101249266A公开了一种纳米肝靶向两亲性嵌段共聚物给药系统及其制备方法，其将甘草次酸修饰至可生物降解并具有良好生物相容性的两亲性嵌段共聚物上，通过溶剂透析或溶剂挥发法制备肝靶向给药系统。但上述技术仅对亲水性药物或疏水性药物进行单独包封。

海藻酸钠是一种具有良好生物相容性、生物可降解的天然多糖。早在20世纪70年代，美国食品药品监督管理局(FDA)就已授予海藻酸钠“公认安全物质”的称号。国内外科技工作者在以海藻酸钠为载体材料方面做了大量的工作，如中国专利CN 101254307A公开了一种疏水性药物的海藻酸钠载药微球的制备方法，并对疏水性药物布洛芬进行包埋释放研究。中国专利CN 1736484A制备了一种具有肝靶向性的半乳糖化海藻酸钠-多聚赖氨酸纳米基因载体。中国专利CN 1879607A公开了一种包载水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法。中国专利CN 101158062A公开了一种具有优良力学性能的海藻酸钠/聚乙二醇共混载药纤维及其制备方法和用途。美国专利US 2007/0202183A1公开了一种制备海藻酸钠纳米胶囊的制备方法，该专利将海藻酸钠水溶液加入到含有表面活性剂的油相中，分离出半固化的纳米胶囊，经钙离子交联得到粒径为100～1000nm的海藻酸钠纳米胶囊。

迄今，具有主动肝靶向性、且可对亲水性抗癌药物和疏水性抗癌药物进行同时包封或只对单一抗癌药物进行包封的海藻酸钠肝靶向纳米给药系统技术尚未见相关文献报道。

发明内容

本发明的目的在于针对上述存在问题，提供一种具有药物缓释功能、药效高且毒副作用低、对亲水性抗癌药物和疏水性抗癌药物可同时进行包封或只对单一抗癌药物进行包封、制备方法简单实用的一种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统及制备方法。

本发明的技术方案：

一种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统，以海藻酸钠为载体材料，以甘草次酸为肝靶向化合物，通过甘草次酸的羧基与乙二胺反应制得单端修饰甘草次酸-乙二胺，再通过海藻酸钠的羧基与甘草次酸-乙二胺的胺基反应制得甘草次酸-海藻酸钠，最后将甘草次酸-海藻酸钠通过钙离子交联制得海藻酸钠肝靶向载药纳米粒，偶联了甘草次酸的海藻酸钠的结构单元结构式为

所述海藻酸钠肝靶向载药纳米粒的粒径为30nm～1000nm。