[发明专利]一种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统及其制备方法

权利要求书

1.一种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统，其特征在于：以海藻酸钠为载体材料，以甘草次酸为肝靶向化合物，通过甘草次酸的羧基与乙二胺反应制得单端修饰甘草次酸-乙二胺，再通过海藻酸钠的羧基与甘草次酸-乙二胺的胺基反应制得甘草次酸-海藻酸钠，最后将甘草次酸-海藻酸钠通过钙离子交联制得海藻酸钠肝靶向载药纳米粒，偶联了甘草次酸的海藻酸钠的结构单元结构式为

2.根据权利要求1所述的海藻酸钠肝靶向纳米给药系统，其特征在于：所述海藻酸钠肝靶向载药纳米粒的粒径为30nm～1000nm。

3.一种如权利要求1所述的海藻酸钠肝靶向纳米给药系统的制备方法，其特征在于：通过制备肝靶向化合物甘草次酸修饰的海藻酸钠，在乳化体系中以复凝聚法制备甘草次酸-海藻酸钠肝靶向纳米给药系统，再通过钙离子交联制得海藻酸钠肝靶向载药纳米粒，包括如下步骤：

1)甘草次酸-乙二胺的制备

将甘草次酸溶于30mL四氢呋喃，溶液浓度为20mg/mL～300mg/mL，向溶液中加入N，N’-二环己基碳二亚胺，甘草次酸与N，N’-二环己基碳二亚胺甘草次酸的摩尔比为1∶1～2，搅拌0.5～1h后加入N-羟基琥珀酰亚胺，甘草次酸与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶1～2，继续搅拌10～20h，过滤后将滤液滴入70mL乙二胺的四氢呋喃溶液中，甘草次酸与乙二胺的摩尔比为1∶20～40，反应12～24h，通过水沉淀，分离固体并真空干燥，再将该产物通过柱层析分离纯化，柱层析液体中乙酸乙酯与甲醇的体积比为1∶2，即制得单端修饰肝靶向化合物的甘草次酸-乙二胺；

2)甘草次酸-海藻酸钠的制备

将海藻酸钠溶于10mL水中，溶液浓度为20mg/mL～50mg/mL，搅拌0.5～1h后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，海藻酸钠与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1∶1～2，搅拌0.5～1h后加入N-羟基琥珀酰亚胺，海藻酸钠与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶1～2，继续搅拌0.5～1h后加入15～20mL甘草次酸-乙二胺的二甲基亚砜溶液，海藻酸钠与甘草次酸-乙二胺的摩尔比为1∶0.8～4，反应12～24h，通过丙酮沉淀，离心收集产品，溶解、沉淀重复3次，冻干后即制得甘草次酸-海藻酸钠；

3)海藻酸钠肝靶向载药纳米粒的制备

搅拌条件下，将亲水性抗癌药物的水溶液滴加到含有1％吐温80且浓度为0.4mg/mL～1mg/mL甘草次酸-海藻酸钠水溶液中，室温搅拌0.5～1小时，然后将疏水性抗癌药物的乙醇溶液滴加到上述甘草次酸-海藻酸钠溶液中，室温搅拌0.5～1小时，再向溶液中滴加浓度为0.5mg/mL～0.8mg/mL的氯化钙水溶液，室温搅拌0.5～1小时，经减压旋蒸20～60min，制得纳米粒悬浮液，离心后双蒸水洗两次，冷冻干燥，即制得载药纳米粒。

4.根据权利要求3所述的海藻酸钠肝靶向纳米给药系统的制备方法，其特征在于：所述亲水性抗癌药物为阿霉素盐酸盐或5-氟尿嘧啶，其水溶液的浓度为0.1mg/mL～1mg/mL。

5.根据权利要求3所述的海藻酸钠肝靶向纳米给药系统的制备方法，其特征在于：所述疏水性抗癌药物为阿霉素或紫杉醇，其乙醇溶液的浓度为0.1mg/mL～1mg/mL。