[发明专利]一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法及其部分中间产物和最终产物

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法及其部分中间产 物和最终产物，特别是的拆分纯化方法及其部分中间产物和最终 产物。

(二)背景技术：

手性芳香醇类化合物是合成手性药物，生物碱和其它手性化学品的重 要中间体，是一大类有着重要工业潜力的有机化合物。手性芳香醇类化合 物在医药领域主要应用在多肽类药物和喹诺酮类手性药物中，在不对称催 化领域手性芳香醇以其来源广泛，结构多样化而备受关注，主要用作金属手 性配体和手性助剂的手性源。特别是是用于治疗抗心律失常的钾 通道拮抗剂的重要中间体，钾通道拮抗剂与其它抗心律失常药物相比更具 安全、广谱、高效的优点，成为首选的抗心律失常药物，临床应用前景广 阔。

现阶段，手性芳香醇拆分的方法主要有以下四种：

1.化学拆分法：化学拆分法是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两 个非对映异体，再利用产物的物理性质差异将其拆分。基本原理是手性主体 化合物通过氢键与分子间的次级作用，选择性地与客体分子中一个对映体 形成稳定的包结络和物析出，从而实现对映体的分离。化学拆分法收率较低， 拆分剂消耗量大，且在拆分的化合物类型上受到限制。同时该方法一直存在 着拆分剂筛选上的盲目性，在拆分化合物的类型上也存在着一定的局限。用 消旋的芳香醇成酯后进行拆分，一般用酒石酸或樟脑磺酸等方便易得的酸 进行拆分。所得到的酯或进行重结晶或用柱层析法分离后皂化得到所要的 手性醇。这种方法适用范围广，但后处理复杂，成本高，同时对映体的纯 度(ee)值较低，不适宜大生产。

2.色谱法：该法拆分纯度最高，成本也较高，主要是用于分析与小规模 制备，基本无工业化应用的价值。

3.不对称转换：不对称转换作为光学活性化合物的拆分方法，但是手 性试剂一般价格比较昂贵，这也在一定程度上阻碍了该方法的实际应用。

4.萃取拆分法：是利用萃取剂与拆分物中两对映体的亲和作用力的差 异或化学作用的差异来进行拆分的一种新型方法。依据文献[6]，一般认 为目前有三种萃取拆分分离体系，即亲和萃取拆分体系、配位萃取拆分体 系、形成非对映立体异构体萃取拆分体系。萃取剂的选择也是拆分过程中 的关键，同时萃取剂不易选择，存在一定的局限。

脂肪酶催化拆分外消旋体获得单一构型手性醇，是获得手性药物和生 物活性物质合成中间体的重要手段，是研究小分子和生物大分子之间作用 机理的重要内容之一，也是‘绿色’化合成手性药物、环保农药、高档液晶 和高级香料的理想途径之一醇，具有重要的理论意义和实际应用价值。传 统的酶拆分法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋 体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同 的化合物，经柱层析或重结晶分离两个对映体分开。

(三)发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种手性芳香醇类化合物的拆分 纯化方法。

本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述方法的部分中间产物和 最终产物。

本发明所述手性芳香醇是指

为解决上述技术问题本发明的技术方案：

一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法，选用已经在市场上商业化 的脂肪酶为拆分剂，经酶拆分，酸酐保护后分离得到中间产物 再进行酶选择性水解后，得到最终产物具体 制备步骤如下：

(1)酶拆分：在反应溶剂、乙烯酯、分子筛和脂肪酶存在下，将主原料 用脂肪酶选择性拆分生成和的混合物；主 原料与分子筛的质量比为1g/0.05～0.1g；主原料与脂肪酶质量比为 1g/0.1～0.3g；主原料与乙烯酯的摩尔比为1∶8～10eq；反应温度为20～ 35度；主原料与反应溶剂的用量比为1g/4～20mL；

(2)上保护：在反应溶剂、酸酐保护基和4-二甲氨基吡啶存在下， 被酸酐保护，经碱洗和盐洗后，水相中得对映体的纯度(ee) 很高有机相浓缩后得对映体的纯度(ee)约90％反应温度为55～70度；主原料与酸酐保护基的摩尔比为1∶1～ 1.5eq；主原料与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶0.04～0.10eq；主原料与 反应溶剂的用量比为1g/6～14mL，允许误差＜1％；