[发明专利]胆固醇甲酰氯修饰的壳聚糖共聚物载药胶束的制备方法和应用

说明书

一、技术领域

本发明涉及医学领域，特别是一种胆固醇甲酰氯修饰的壳聚糖共聚物载药胶束的制备方法和应用。

二、背景技术

壳聚糖是甲壳素脱乙酰化而得到的一种生物高分子，是甲壳素的主要衍生物，甲壳素和壳聚糖是含氮的多糖类物质，也是自然界中唯一含游离氨基天然碱性多糖，具有抑菌、抗癌、降脂、增强免疫等多种生理功能，且具有无毒、无刺激、无免疫原性、无热源反应、不溶血、无致突变性及可自然降解、良好的组织相容性等特点，具有极大的医学应用价值。近20年来，随着壳聚糖多种衍生物活性的发现，全世界对该类产品的研究十分活跃，其应用领域也不断拓宽。1991年，美国、欧洲的医学界、科技界、营养食品研究机构将其作为继蛋白质、糖、脂肪、维生素、矿物质之后人体必需的第六生命要素。1997年，壳聚糖的研究开发课题列入我国国家科委九五攻关项目，后被列入我国国家863计划，并取得了大量研究成果。

然而，壳聚糖内部分子的高度取向和分子间强烈的氢键作用，限制了其应用。壳聚糖分子中存在游离胺基和活性羟基，因此易于对壳聚糖进行结构改造，得到不同结构、不同功能且溶解度增强的衍生物。衍生化的方式主要有：酰基化、羧基化、烷基化、酯化、羟基化和醚化等。壳聚糖诸多的可修饰基团使其衍生物具有许多独特的性能，所以倍受国内外药物研究者以及制药企业的关注。尤其适用于多肽、蛋白质以及核苷类药物等生物活性大分子药物的包埋和释放。在药物制剂方面，如应用于缓释、控释制剂，已有了相当的研究深度和广度。对壳聚糖纳米微粒进行修饰，使得微粒对某些器官、组织或者细胞具有靶向性，将会更进一步拓宽壳聚糖的应用价值，是现在的研究热点。

肿瘤一直是威胁人类健康的重大疾病，其药物治疗关键是提高药物的肿瘤选择性，减少其在非靶部位的聚集，从而解决治疗效果差、毒副作用巨大等问题。通过合适的载体技术，将药物直接靶向病变组织(器官)、细胞是解决癌症化疗治疗效果差和降低其毒副作用的重要手段之一。

随着生物纳米技术的发展，将肿瘤药物装在于微载体，发挥纳米尺寸效应，易透过各种生物屏障，并可载有更多的药物，这已成为抗癌药物新型给药系统研究的热点。其中，可生物降解的两亲性共聚物载药系统倍受注目。两亲性是指分子结构中同时具有疏水基团和亲水基团两部分。共聚物胶束是这种两亲性的嵌段或接枝共聚物在水性介质中自聚形成，具有核-壳结构，胶束直径在纳米级范围(＜200nm)。其疏水性链段构成胶束的内核，亲水性链段形成胶束的外壳。疏水性可为难溶性药物提供储库的作用，亲水性外膜保持胶束在水性环境中的稳定性，并可进行理化性质修饰以达到特定的目的，如胶束的主动靶向等，形成两亲性共聚物纳米胶束载药系统。

这种载药系统，具有以下几个特性：(1)临界胶束浓度低，热力学稳定性高；(2)壳-核结构两亲性共聚物载药系统在水或体液中可自组装形成纳米胶束，胶束的外层是亲水段形成的壳，内层为疏水段形成的核，壳-核结构是两亲性共聚物的特有构型；(3)靶向性肿瘤组织比正常组织有更丰富的毛细血管，并且毛细血管壁具有更大的孔隙，当抗癌药物制成两亲性共聚物载药胶束后，由于载药胶束尺寸小，比表面积大，其对肿瘤细胞的渗透增强，肿瘤细胞内的药物浓度将明显高于血药浓度，这显示出了制剂的靶向性；(4)共聚物胶束脱水后，复溶于溶剂，即恢复原胶束结构。

近年来，共聚物胶束在药物制剂学、生物医学及高分子领域已经引起了人们广泛的重视。共聚物胶束作为一种药物传输系统，有许多优势：(1)共聚物胶束由于其共聚物溶解度小，故临界胶束浓度很低，且其疏水核芯更稳定，因此共聚物胶束可以经稀释而不易解聚合。因此其对药物更具保护和屏蔽作用，可在一定程度上避免药物的分解，保持药物的稳定性，降低药物的毒性；(2)与脂质体相比，共聚物胶束的载药量较高；(3)共聚物材料的多样性，使得以共聚物为载体的药物制剂亦多样化，能满足各种使用需求；(4)由于胶束粒径很小，故可穿过网状内皮组织系统、血脑屏障，也可使肠胃黏膜等对其良好吸收，到达大尺寸粒子无法通过的部位，达到被动靶向的目的；(5)两亲性共聚物实际上是一种大分子表面活性剂，与低分子表面活性剂的区别是，低分子表面活性剂形成的核是液态的，而共聚物胶束的核是固态的，固态核十分有利于药物的缓释，通过调整材料的pH值、溶解性、Zeta电位等可以控制药物在生物体内的释放。但至今未见到有关制备胆固醇甲酰氯修饰的壳聚糖共聚物载药胶束的方法的公开报导。

三、发明内容