[发明专利]6-烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯的合成及应用

说明书

技术领域

本发明涉及6-烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯及其合成和应用。

背景技术

鸡球虫病是艾美耳属球虫寄生于鸡的肠道上皮细胞而引起的寄生虫病。它主要危害二月龄内的雏鸡，以15～40日龄最易感染。除引起死亡外，还使鸡生长缓慢，发育不良，增重和产蛋受到严重影响。全世界鸡球虫病的发病率约为50％～70％，爆发鸡球虫病时的死亡率达到20％～30％，严重时高达80％，全世界每年因球虫病造成的经济损失高达数十亿美元。球虫病已经成为阻碍集约化养鸡生产发展的全球性疾病。

长期以来，在饲料中系统地添加药物是养鸡业中控制球虫病的常规方法。抗球虫药对于减轻鸡球虫病的危害、确保养鸡业的发展起到了极大的作用，但是抗球虫药物的长期连续使用导致球虫产生了严重耐药性，使现有抗球虫药物的药效越来越差。因此，为了提高药物预防和治疗鸡球虫病的效果，有必要寻找和开发新抗球虫药物。

根据文献报道，6，7位为烷基、烷氧基、卤素取代的4-羟基-3-喹啉羧酸酯化合物是一类重要的抗鸡球虫病药物，其结构如下：

专利BE640906报道了一系列结构特征为6位、7位均为烷氧基的4-羟基-3-喹啉羧酸酯类化合物具有抗球虫效果，该类化合物的典型代表有丁氧喹酯、癸氧喹酯。

专利GB1122435报道了一系列结构特征为7位为苄氧基的4-羟基-3-喹啉羧酸酯类具有抗球虫作用的化合物，此类化合物典型代表有苯甲氧喹酯。

专利US3448193报道了一系列结构特征为6位为烷氧基，7位为烷基的4-羟基-3-喹啉羧酸酯类化合物，证实其具有抗球虫效果。

根据药物的各自特点，采用交叉用药方案来提高对球虫病的防治效果是当前最常用的方法。化学结构相似的抗球虫药容易存在交叉抗药性，因此，具有抗球虫活性的药物种类越多，越有利于预防和治疗鸡球虫病。

本发明中的6-烷氧基-7-芳基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯化合物，由于7位引入了苯环，增加了化合物的共轭体系，改变了电子云分布和空间结构，与以往的喹啉羧酸酯类抗球虫药物相比较，药物分子与球虫体内酶之间的相互识别情况发生了很大的改变，不易产生交叉抗药性；同时，原有的喹酯类药物合成步骤繁琐，往往需要8～10步(J.Med.Chem.，1970，15，870)，本发明采用邻苯基苯酚为原料，经过四步反应得到目标产物，缩短了合成步骤，降低了生产成本。

发明内容

本发明提供一类6-烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯化合物、及其合成方法和应用。

本发明所述的6-烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯化合物结构如式I所示

其中：

R₁为C₁～C₁₆或含有芳基的烷基，C₁～C₁₆烷基可以是直链的烷基、含支链的烷基、含有卤素取代基的烷基；含有芳基的烷基可以是2，5-二甲基苯甲基、对甲基苯甲基、对甲氧基苯甲基、邻甲基苯甲基、邻甲氧基苯甲基、2，4，6-三氟苯甲基、2，5-二甲基苯乙基、对甲基苯乙基、对甲氧基苯乙基、邻甲基苯乙基、邻甲氧基苯乙基、2，4，6-三氟苯乙基；

R₂为甲基、乙基或异丙基。

其合成路线如反应式一：

反应式一

本发明制备6-烷氧基-7-苯基-4-羟基-3-喹啉羧酸酯的方法是：

第一步中间体1的制备：

将邻苯基苯酚、亚硝酸钠和水按照1mol∶2～4mol∶2～4L的用量比加入三颈瓶中，而后开始滴加1～2L的10％～20％的稀硫酸，控制反应温度0～10℃，滴完后室温反应3～6h，TLC检测反应终点；过滤，真空干燥得黄色粉末状中间体1，产率40％～60％。

第二步中间体2和中间体3的制备：

将中间体1、乙酸乙酯、Pd/C按照1g∶5～20mL∶0.05～0.20g的用量比加入三颈瓶中，在外温30～50℃下，通入H₂至反应体系不再吸收H₂为止，约需要2～8h，反应完后，停止通入H₂，得到溶有中间体2的混合液；将乙氧甲叉基丙二酸酯按照中间体2与乙氧甲叉基丙二酸酯的摩尔比为1∶1～2的用量加入到前述溶有中间体2的混合液中，加热至回流，反应2～5h，用TLC检测反应终点；反应完后，趁热滤去Pd/C，减压蒸去乙酸乙酯，用无水乙醇重结晶得白色粉末状中间体3，产率为65％～85％。