[发明专利]一种恶性淋巴瘤放射性靶向分子显像剂或/和靶向治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种放射性靶向分子显像剂和/或放射性靶向治疗新药，特别是一种放射性核素标记的小分子肽肿瘤靶向分子显像剂和/或治疗新药及其制备方法和在肿瘤靶向分子诊断和/或靶向治疗方面的应用。

背景技术

目前，基于抗体的靶向治疗获得空前成功。美国FDA已批准22个单克隆抗体(monoclonal antibody，mAb)应用于临床，数以百计的单克隆抗体正用于治疗包括癌症、免疫系统疾病和感染性疾病的临床前研究。排前五位的治疗抗体(Rituxan、Remicade、Herceptin、Humira和Avastin)的收入已从2004年的64亿美元上升到2006年的117亿美元，翻了近一番。这些治疗和商业成功反映过去三十年抗体工程在制备安全、特异性、高亲和力及无免疫原性抗体方面所取得的重大进展，因此，研究基于抗体的靶向治疗药物的前景已被人们充分认识到[1]。

近年来，对淋巴瘤包括Hodgkin lymphoma(HL)和non-Hodgkinlymphoma(NHL)的临床分类随着人们在对淋巴瘤发病机制与其区分免疫表型、基因型、临床和病理特点之间的关系的理解方面所取得的进展而有所变化。这些进展使得通过更有效地选择并组合化疗、放射治疗和生物治疗等多种手段，降低传统疗法的长期毒性而不牺牲效能，从而显著改善患者的生存状况。然而，淋巴瘤的成功治疗取决于早期对患者进行准确的分期和预后评估，以及选取并实施某种治疗方案后，应该尽早评价患者对该治疗方案的反应，便于识别患者对治疗是否有效，并对治疗无效者及时调整治疗方案，即个体化诊疗。因此，研发高敏感性和高特异性的显像方法对HL/NHL患者的治疗尤为重要。

Epstein-Barr病毒(EB病毒)是第一种被确认可引起人体恶性肿瘤的病毒，其所致非洲儿童恶性淋巴瘤、Hodgkin’s淋巴瘤和鼻咽癌以及近年来发现部分AIDS病人所患肉瘤的肿瘤细胞表面均带有特异性EB病毒表面抗原gp350/220。因此，可以认为EB病毒表面抗原gp350/220就是该类肿瘤细胞的一种特异性标志物[2-4]，针对此特异性标志物，可设计基于“抗原-抗体”结合反应模式的抗体或抗体片段替代物，研制一系列放射免疫显像或放射免疫治疗的放射性新药用于EB病毒表面抗原gp350/220阳性肿瘤(包括淋巴瘤)的核医学分子显像及放射性靶向治疗。

理想状态下，靶向分子显像剂或放射性内照射靶向治疗药物首先应在肿瘤靶组织有高度浓聚，并且未与肿瘤结合部分能从正常组织及血液循环中快速清除。虽然全抗体在血液循环中可长时间滞留(1～3周)，有充裕的时间与肿瘤接触，但其分子量大，肿瘤穿透力差，且未结合部分从正常组织及血液循环中清除需要数天才能降至正常本底水平，从而造成正常组织不必要的辐射损伤，这些缺点都决定了全抗体不是用放射性核素标记的理想靶向分子显像剂或放射性内照射靶向治疗药物。因此，抗体的研究经历了多克隆抗体、单克隆抗体、单克隆抗体片段包括单链抗体片段(Single chain variable fragments，ScFv)、抗原结合片段(antigen-binding fragment，Fab)等“减少分子量”的多个阶段，目前已经跨入基因水平操作抗体变构体的阶段，其主要目的是为了克服分子量大、肿瘤穿透力差等缺陷，提高对肿瘤的穿透力。

目前，临床上用于淋巴瘤患者的功能分子显像方法主要有⁶⁷Ga-枸橼酸SPECT显像和¹⁸FDG PET/CT显像，但⁶⁷Ga-枸橼酸和¹⁸FDG都不是淋巴瘤特异性显像剂，它们同时也可用于炎症显像，因而特异性降低。

放射免疫显像或治疗有关抗体变构体的研究集中在设计分子量为20～30kDa的抗体变构物，但肝脏摄取较多，血本底高为其主要缺点。如国外有专利文献报道了抗CD137抗体、IRTA2抗体、抗CD22抗体、抗CD20抗体等抗体与放射性核素嵌合用于恶性淋巴瘤诊治的研究[4-9]，但其所用抗体或抗体片段的分子量都大于20kDa甚或达数万kDa。

从理论上说，完美的放射性显像或治疗药物在静脉给药后，将经血液循环到达靶细胞，并通过理想的分子通路只与靶分子发生特异性结合。而任何没有达到靶细胞或没有与靶分子结合的放射性药物都将尽快被排出体外，从而使生物体内只在靶点有放射性药物聚集。因此，放射性显像剂或治疗药物设计的目标要尽可能接近这种理想状况。