[发明专利]一种制备来那度胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成方法，特别涉及一种制备来那度胺的方法。

技术背景

来那度胺(lenalidomide)用于治疗骨髓增生异常综合症，来那度胺对细胞内多种 生物途径都有影响。目前celgene公司仍在进行本品的血液学和肿瘤学治疗作用评估， 包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤。骨髓增 生异常综合征是一种恶性血液疾病，全球大约有30万患者。当骨髓中的血细胞始终处 于不成熟阶段从而不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就会发生。骨髓中充 满了这些不成熟细胞，抑制了正常细胞的发展。骨髓增生异常综合征患者必须经常依 靠输血来抵抗贫血、疲劳等症状，直到发展成为威胁生命的铁超负荷或者铁中毒。该 疾病的治疗迫切需要一种治本的方法而不仅仅是控制症状。超过一半的骨髓增生异常 综合征患者诊断出细胞染色体变异，包括一个以上染色体的部分或完全缺失。骨髓增 生异常综合征中最常见的细胞染色体异常出现在5、7和20号染色体的q缺失。另一 比较普遍的变异是8号染色体的额外复制。5q染色体的缺失在骨髓增生异常综合征患 者中的比例可达20％～30％。

该药品主要用于治疗慢性骨髓瘤和有5q缺失的骨髓增生异常综合症 (Myelodysplastic syndrome，MDS)。来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，但没有发现 其具有致畸变的毒性，并且药效比沙利度胺强100倍。根据三期临床试验的结果，来 那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品，超过一半的病人服用该药后可以 延长存活时间达到3年以上。另外它也是可以有效治疗骨髓增生异常综合症(MDS) 唯一的药物，临床结果发现64％的MDS病人用来那度胺治疗后无需再用输血来治疗 MDS。

来那度胺的结构式为：

来那度胺的制备方法很多。专利WO2005005409公开了2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲 酯与L-谷胺酰胺甲酯反应生成2-((1-氨基-5-甲氧基-1，5-二氧代戊烷-2-基氨基)甲基)-3- 甲基苯甲酸甲酯，再依次经过合环，消旋等步骤制备来那度胺，见下图反应式。该方 法存在收率低，纯化困难的缺点。

发明内容

有鉴于此，为了解决现有来那度胺制备技术步骤长，危险性高，不易实现工业化 的缺点，本发明提供一种新的制备方法，该方法工艺简便，原料价廉易得，收率高， 安全性高，适合工业生产。

本发明的制备3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法包括步骤如 下：

(1)以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料，在催化剂的存在下与甲醇反应制得式1的 2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；

(2)将所得的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与卤化试剂反应，制得式2的2-卤甲基 -3-硝基苯甲酸甲酯；

其中，X表示氯，溴或碘原子；

(3)以D，L-谷氨酰胺为原料，经二氯亚砜与甲醇反应制得式3的谷氨酰胺甲酯；

(4)将制得的谷氨酰胺甲酯与碳酸二叔丁酯反应，制得式4的N-Boc-谷氨酸甲 酯；

(5)将制得的N-Boc-谷氨酸甲酯在缩合剂和催化剂的存在下进行分子内关环制 得式5的Boc保护的3-氨基哌啶-2，6-二酮；

(6)将制得的Boc保护的3-氨基哌啶-2，6-二酮与酸反应制得式6的3-氨基哌啶 -2，6-二酮；

(7)将制得的式6的3-氨基哌啶-2，6-二酮与制得的式2的2-卤甲基-3-硝基苯甲 酸甲酯在弱碱条件下反应制得式7的3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮；

(8)将制得的3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的硝基还原成氨基 制得目标产物式8的来那度胺3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮