[发明专利]一种制备来那度胺的方法

权利要求书

1.一种制备3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特征在于 包括步骤如下：

(1)以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料，在催化剂的存在下与甲醇反应制得式1的 2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；

(2)将所得的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与卤化试剂反应，制得式2的2-卤甲基 -3-硝基苯甲酸甲酯；

其中，X表示氯，溴或碘原子；

(3)以D，L-谷氨酰胺为原料，经二氯亚砜与甲醇反应制得式3的谷氨酰胺甲酯；

(4)将制得的谷氨酰胺甲酯与二碳酸二叔丁酯反应，制得式4的N-Boc-谷氨酸 甲酯，式中Boc表示叔丁氧羰基；

(5)将制得的N-Boc-谷氨酸甲酯在缩合剂和催化剂的存在下进行分子内关环制 得式5的Boc保护的3-氨基哌啶-2，6-二酮；

(6)将制得的Boc保护的3-氨基哌啶-2，6-二酮与酸反应制得式6的3-氨基哌啶 -2，6-二酮；

(7)将制得的式6的3-氨基哌啶-2，6-二酮与制得的式2的2-卤甲基-3-硝基苯甲 酸甲酯在弱碱条件下反应制得式7的3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮；

(8)将制得的3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的硝基还原成氨基 制得目标产物式8的来那度胺3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，催化制备2-甲基-3-硝基苯甲酸甲 酯的酯化反应所用的催化剂选自浓盐酸、浓硫酸、对甲苯磺酸、二氯亚砜、三甲基氯 硅烷或乙酰氯；制备2-卤甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的卤化试剂选自溴素、溴代丁二酰亚 胺、氯代丁二酰亚胺、碘代丁二酰亚胺；分子内关环反应的缩合剂选自N，N-羰基二咪 唑、二环己基碳化二亚胺、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮、1-乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、无水1-羟基-苯并-三氮唑，6-氯-1-羟基-苯并-三氮 唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、4，5-二氰基咪唑；分子内关环反应所 用的催化剂是4-二甲氨基吡啶；解除Boc保护的酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲 磺酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸、苯磺酸中的一种或几种的混合物；催化式6的3-氨基 哌啶-2，6-二酮与式2的2-卤甲基-3-硝基苯甲酸甲酯反应生成产品的弱碱是三乙胺、 碳酸氢钾、三异丙基胺中的一种或几种的混合物；还原硝基为氨基的还原剂选自铁粉、 锌粉、钯碳或镍。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，2-甲基-3-硝基苯甲酸的酯化反应 所用的溶剂是甲醇；卤化反应的溶剂是氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，二硫化碳，冰乙 酸中的一种或几种的混合物；分子内关环反应的溶剂是THF，二氯甲烷，1，4-二氧六 环，氯仿中的一种或几种的混合物；酸解Boc反应所采用的溶剂是乙酸乙酯，二氯甲 烷，氯仿，四氢呋喃，乙醚，二氧六环中的一种或几种的混合物；制备3-(7-硝基-3- 氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮采用的溶剂选自丙酮、乙腈、DMF；还原硝基的溶 剂选自乙醇、甲醇或乙酸。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，酯化反应温度是0℃-溶剂的回流 温度；卤化反应温度是-30℃-溶剂的回流温度；分子内环化反应的温度是0℃-溶剂的 回流温度；酸解Boc的反应温度是0℃-溶剂的回流温度；制备3-(7-硝基-3-氧代-1H- 异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的反应温度是0℃-溶剂的回流温度；还原硝基的反应温度是 0℃-溶剂的回流温度。

5.如权利要求1-4中任意一项所述的制备方法，其特征在于，酯化反应温度是溶 剂的回流温度；卤化反应温度是溶剂的回流温度；分子内环化反应的温度是溶剂的回 流温度；酸解Boc的反应温度是0℃；制备3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮的反应温度是溶剂的回流温度；还原硝基的反应温度是室温。