[发明专利]一种制备他利克索的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成方法，特别涉及一种他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂 二盐酸盐)的制备方法。 

技术背景

他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂 二盐酸盐)是一种选择性多巴胺D2受体激动剂，能抑制多巴胺神经末梢未受伤区域的多巴胺释放并减少多巴胺能神经传导，即通过选择性地刺激纹状体突触后膜的多巴胺D2受体，从而产生抗帕金森作用。 

他利克索的首创厂商是德国的Boehringer Ingelheim公司，时间是1992年，并在1996年正式上市作为帕金森症的治疗药物。其结构式为 

他利克索的制备方法报道的不多，其代表方法是丙烯酸乙酯与苄胺加成生成3-苄胺基丙酸乙酯，再与溴丁酸乙酯生成4-(苄基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯，再合环并脱羧生成1-苄基氮杂环庚烷-4-酮，然后脱苄基，再与1-碘丙烯反应生成1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮，再溴化，与硫脲反应生成目标产物，反应方案如下所示，但是该方法步骤冗长，收率较低，成本很高。 

发明内容

有鉴于此，为了解决现有他利克索制备技术步骤长，成本高，不易实现工业化的缺点，本发明提供一种新的制备方法，该方法工艺简便，原料价廉易得，收率高，安全性高，适合工业生产。 

本发明的制备6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂二盐酸盐的方法，包括步骤： 

(1)以丙烯酸乙酯为起始原料，与烯丙基胺加成反应生成式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯； 

(2)将所得的式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯与4-溴丁酸乙酯在碱的存在下反应生成式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯； 

(3)将所得的式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环，并紧接着在强酸作用下水解脱羧，生成式3的1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮； 

(4)将所得的1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮溴化生成式4的1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮； 

(5)将所得的式4的1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮与硫脲反应，生成式5的他利克索，即6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂二盐酸盐 

在一优选的实施方式中，所述的第1步中，丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的溶剂是乙醇，甲醇，异丙醇，丙酮，四氢呋喃之一或其中几种的混合物；所述的第2步中，式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯与4-溴丁酸乙酯反应生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯所用的溶剂是丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺之一或几种的混合物；所述的第3步中式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环所用的溶剂是甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯其中之一或几种的混合物；所述的第4步溴化反应的溶剂是氯仿，四氯化碳，乙酸其中之一或几种的混合物；所述的第5步与硫脲反应生成目标产物他利克索的溶剂是乙醇，甲醇，异丙醇，丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺其中之一或几种的混合物。 

在另一优选的实施方式中，所述的式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯与4-溴丁酸乙酯反应生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯所用的碱是三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠其中一种或几种的混合物。 

在另一优选的实施方式中，所述的式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环所用的强碱是甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，正丁醇钾，异丙醇钾的其中一种或几种的混合物；所述的水解脱羧采用的强酸是盐酸，硫酸。 

在另一优选的实施方式中，1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮溴化生成式4的1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮所用的溴化试剂是溴素。