[发明专利]一种制备他利克索的方法

权利要求书

1.一种制备6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂卓二盐酸盐的方法，其特征在于包括步骤：

(1)以丙烯酸乙酯为起始原料，与烯丙基胺加成反应生成式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯；

(2)将所得的式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯与4-溴丁酸乙酯在碱的存在下反应生成式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯；

(3)将所得的式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环，并紧接着在强酸作用下水解脱羧，生成式3的1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮；

(4)将所得的1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮溴化生成式4的1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮；

(5)将所得的式4的1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮与硫脲反应并成盐得到式5的盐酸他利克索，即6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂卓二盐酸盐

。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的第(1)步中，丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的溶剂是乙醇，甲醇，异丙醇，丙酮，四氢呋喃之一或其中几种的混合物；所述的第(2)步中，式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯与4-溴丁酸乙酯反应生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯所用的溶剂是丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺之一或几种的混合物；所述的第(3)步中式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环所用的溶剂是甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯其中之一或几种的混合物；所述的第(4)步溴化反应的溶剂是氯仿，四氯化碳，乙酸其中之一或几种的混合物；所述的第(5)步与硫脲反应生成目标产物盐酸他利克索的溶剂是乙醇，甲醇，异丙醇，丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺其中之一或几种的混合物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯与4-溴丁酸乙酯反应生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯所用的碱是三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠其中一种或几种的混合物。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环所用的强碱 是甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，正丁醇钾，异丙醇钾的其中一种或几种的混合物；所述的水解脱羧采用的强酸是盐酸，硫酸。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮溴化生成式4的1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮所用的溴化试剂是溴素。

6.如权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其特征在于所述的丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的温度是0℃-溶剂的回流温度；所述的制备4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的反应温度是20℃-溶剂的回流温度；所述的第(3)步式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环的温度是50℃-溶剂的回流温度；所述的水解脱羧的反应温度是80℃-溶剂的回流温度；所述的第(5)步与硫脲反应生成目标产物盐酸他利克索的反应温度是0℃-溶剂的回流温度。

7.如权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其特征在于所述的丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的温度是30℃；所述的制备4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的反应温度是室温；所述的第(3)步式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环的温度是溶剂的回流温度；所述的水解脱羧的反应温度是溶剂的回流温度；所述的第(5)步与硫脲反应生成目标产物盐酸他利克索的反应温度是溶剂的回流温度。

8.如权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其特征在于所述的丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的温度是60℃；所述的制备4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的反应温度是室温；所述的第(3)步 式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环的温度是溶剂的回流温度；所述的水解脱羧的反应温度是溶剂的回流温度；所述的第(5)步与硫脲反应生成目标产物盐酸他利克索的反应温度是溶剂的回流温度。