[发明专利]门冬氨酸鸟氨酸注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及一种门冬氨酸鸟氨酸注射液及其制备方法。

背景技术

门冬氨酸鸟氨酸最先于20世纪70年代在德国用于临床，1991年收载德国药典，并被美国FDA批准用于治疗肝性脑病。门冬氨酸鸟氨酸注射液是我国首个用于临床的具有护肝、解毒、能量三效合一的新药，其主要治疗成分是门冬氨酸和鸟氨酸，临床应用于急、慢性肝病的治疗，包括肝硬化、脂肪肝及肝炎所引起的血氨升高，对肝性脑病尤其有效。目前常用的剂型有粉针剂、颗粒剂、注射液。颗粒剂特别适用于早期的意识失调或神经系统并发症。注射液则特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救，且作用直接，起效显著。粉针剂制备工艺复杂，成本高，且对医务人员的使用技能要求较高。

在国外，门冬氨酸鸟氨酸注射液的主要生产厂家有德国麦氏公司(Merz PharmaceuticalsGmbH)和印度Win-Medicare公司。而在国内，仅德国麦氏公司进口注册门冬氨酸鸟氨酸注射液，其商品名为雅博司^TM。对雅博司^TM注射液进行研究分析，其pH值为6.5～7.0，重要的是该注射液存在一个重要的杂质，该单一杂质的含量高于1％，因此杂质含量高使得注射液质量不易控制，同时高含量的杂质会增大药物不良反应的风险，降低了用药的安全性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：由于现有注射液的主杂质含量高、杂质不明确等因素导致制剂质量不易控制，增大了患者用药时产生不良反应的风险，为此本发明提供了一种门冬氨酸鸟氨酸注射液。所述注射液含杂质含量低、质量易于控制以及安全性更高。通过本发明人创造性的劳动，明确了现有技术中主要杂质的具体结构，并在具体实施例中给出制备该主要杂质的一种方法。本发明还提供了一种前述门冬氨酸鸟氨酸注射液的制备方法。

本发明提供的技术方案是：

一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，包含门冬氨酸鸟氨酸、注射用水和酸碱调节剂，其特征在于所述注射液的pH值为5.2～6.0，优选为5.2～5.95，更优选5.5～5.75。

经本发明人研究发现，门冬氨酸鸟氨酸的水溶液在高温或碱性条件下不稳定。进一步的研究发现，鸟氨酸在溶液状态下，易形成内酰胺结构，在不同的pH条件下，内酰胺结构产物的含量是不同的。鸟氨酸内酰胺结构式如下所示：

经过发明人大量的实验，发现门冬氨酸鸟氨酸注射液的主要杂质为鸟氨酸的内酰胺结构产物，并且在pH越偏碱性的条件下，鸟氨酸的内酰胺结构产物含量越高。本发明所述的门冬氨酸鸟氨酸注射液的主杂质为鸟氨酸的内酰胺结构产物。根据该主杂质的理化性质，对门冬氨酸鸟氨酸注射液在不同pH条件下含量、有关物质进行试验，发明人惊喜地发现，pH值为5.2～6.0的条件下，注射液的杂质含量小、注射液的质量好。

在不同pH值下，对门冬氨酸鸟氨酸注射液进行了影响因素考察，选取pH为5.2、5.5、5.75、6.0、6.5、7.0、7.5等7种条件，处方的其他组份和制备工艺均相同，分别经终端灭菌后，在40℃、60℃两个温度条件下放置5天、10天，对注射液做有关物质分析，上述主杂质的含量结果如下表所述：

以上结果表明：当注射液pH值小于5.2时，有不溶物析出；同一温度下，pH值越偏碱性，注射液的主杂质含量越高；同一pH值下，温度越高，注射液的主杂质含量越高。pH大于6.0相比6.0以下，两种温度下注射液的主杂质含量都有明显地增加。

本发明将门冬氨酸鸟氨酸注射液的pH值控制在5.2～6.0，更易于控制注射液中的主杂质。

本发明提供的注射液与市售进口产品雅博司^TM注射液(批号：708081，生产日期：2007.08)进行比较，结果下表所示：

其结果是本发明提供的注射液的主杂质含量大大低于已经上市的产品。

本发明提供的门冬氨酸鸟氨酸注射液，可以根据不同的临床用药要求，配制成不同浓度的注射液，注射液中门冬氨酸鸟氨酸含量的范围为0.01g～1g/mL，优选0.5g/mL或0.1g/mL。

本发明还提供了一种门冬氨酸鸟氨酸注射液的制备方法，包括以下步骤：

1)门冬氨酸鸟氨酸用无菌注射用水溶解，用酸碱调节剂调节pH为5.2～6.0，制得门冬氨酸鸟氨酸溶液；

2)步骤1)的溶液经活性炭脱色、定容、分装、灭菌，制得门冬氨酸鸟氨酸注射液。