[发明专利]用于喜树碱类化合物制备的关键中间体合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及喜树碱及一系列喜树碱衍生物合成的新方法，涉及合成过程中的中间体，涉及(S)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的合成新方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

喜树碱(CPT)是一种生物碱，1966年有美国科学家Wall由中国特有的植物喜树中分离得到的，喜树碱对大鼠白血病L1210系统有显著的活性。喜树碱在结构上是一种含有吡啶酮结构的生物碱，具体的结构如下所示，化合物1：

在此结构中含有一个五环结构，在其结构中E环为一个六元环的内酯环，在内酯环上含有一个绝对构型为S的α羟基。在分离出喜树碱之后，由于其具有良好的抗白血病L1210活性，引起人们很大的兴趣。

随后，喜树碱的一系列衍生物由于其独特的生物活性机制和良好的药物特性，逐步成为已经上市或处于不同的研发阶段的抗癌新药，如10-羟基喜树碱(化合物2)，在中国已广泛地应用于临床。

又如10-羟基-9-二甲胺基甲基喜树碱(化合物3，Topotecan)于1996年上市，用作卵巢癌病人的二线治疗药物，美国FDA又于1999年批准其作为小细胞肺癌(SCLC)的二线冶疗药物。

再如化合物4(SN-38)具有极好的抗肿瘤活性，其水溶性前药Irinotecan(化合物5)于1994年上市，用于结直肠癌的治疗。

因此喜树碱衍生物已经形成了一大类十分活跃的化学药物。但是由于现阶段很多喜树碱衍生物的合成都是通过以喜树碱为原料合成出来的，而天然植物喜树中喜树碱的含量很低，因此设计出一条能工业化生产喜树碱及其衍生物的工艺很有必要。

文献已报道的喜树碱全合成方法很多，从七十年代至今有上百篇文献发表过有关喜树碱及其衍生物全合成。总共分为以下几种方法：1)利用【4+1】的自由基串联关环反应构建喜树碱B/C环的合成方法(Journal of theAmerican Chemical Society 1992，114，5863；Tetrahedron 1997，53，8881.)；2)利用Friedlander喹啉合成法合成喜树碱及其衍生物(Journal ofMedicinal Chemistry 1986，29，1553；Tetrahedron Letters 1989，30，2639；Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1 1990，27.)；3)利用分子内Michael加成构建D/E环的全合成方法(AngewandteChemie International Edition 1990，35，1692；Tetrahedron 1997，32，11049；Targets in Heterocyclic Systems.2000，4，25.)；4)利用分子内Michael加成构建D/E环的全合成方法(Tetrahedron Letters 1998，39，6745)；5)利用分子内氮杂D-A反应构建B/C环的合成方法(TetrahedronLetters 1996，37，5679；Journal of the American Chemical Society  1998，120，1218.)；6)利用吡啶盐的加成反应构建喜树碱D/E环的全合成策略(Journal of the Chemical Society，Chemical Communications 2000，2459；The Journal of Organic Chemistry 2002，67，7465.)；7)Comin小组发展的以吡啶衍生物为原料构建D/E环的喜树碱全合成路线(Journal ofthe American Chemical Society  1992，114，10971；Tetrahedron Letters1994，30，5331；The Journal of Organic Chemistry 1994，59，5120)。此外，Glaxo Wellcome的Fang及其同事、Bigg小组、Murata小组、Bowman小组、Greene小组等多个研究团队也先后反表过多篇喜树碱的全合成方法。