[发明专利]叶酸键接的ε-己内酯类聚合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种ε-己内酯类聚合物，特别涉及一种叶酸键接的可作为靶向药物载体的ε-己内酯类聚合物。

背景技术

ε-己内酯聚合物(PCL)，因其具有良好的生物相容性和生物降解性，是良好的药物控释载体。然由于其主链上缺乏反应性侧基官能团，增加了对聚合物链进行修饰(如靶向因子等)的困难性。因此，对PCL的功能化改性和修饰势在必行。

为满足不同的需要，可采用不同的功能化方法。如Mikael T.(Macromolecules.2000，33：4619-46)、Lang M D(J Polym Sci Polym Chem.2001，39：4214-4226)等合成了含有保护了的官能化取代基的己内酯的单体，开环聚合并脱去保护从而得到侧基反应官能团；Rieger J等(.Chem Commun.2005，274-276)通过Michael加成方法在PCL的羰基α-位上直接引入官能团。

叶酸(folate，FA)是一组化学结构相似、生化特征相近的化合物的统称，由蝶啶、对氨基苯甲酸和一个或多个谷氨酸结合而成。现已证实在肿瘤、关节炎部位有高表达的叶酸受体(folate receptor，FR)，因此FA作为一种靶向试剂被广泛应用。

鉴于此，如能实现FA与PCL的结合，将拓宽PCL的应用领域。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种可作为靶向药物载体的叶酸键接的ε-己内酯类聚合物，且在所说的叶酸键接的ε-己内酯类聚合物中，叶酸含量可控。

本发明所说的叶酸键接的ε-己内酯类聚合物，其首先由4-羰基-ε-己内酯和ε-己内酯经共聚得数均分子量为5,000～100,000的共聚物；然后将所得共聚物依次经还原反应、与内酸酐酯化反应和与氨基化叶酸接枝反应后获得。

在本发明一个优选技术方案中，数均分子量为5,000～100,000的共聚物的还原产物与内酸酐按摩尔为1∶(1～5)进行酯化反应；

在本发明另一个优选技术方案中，氨基化叶酸与数均分子量为5,000～100,000的共聚物的还原产物与内酸酐酯化反应的产物按质量比为1∶(1～30)进行接枝反应；

在本发明又一个优选技术方案中，推荐使用的内酸酐为马来酸酐或琥珀酸酐。

具体实施方式

本文中：所说的4-羰基-ε-己内酯，其具有式A所示结构；所说的ε-己内酯，其具有式B所示结构；所说的氨基化叶酸，其具有式D所示结构。

所说的4-羰基-ε-己内酯(式A所示化合物)由1，4-环己二酮经Baeyer-Villiger氧化反应制得；

所说的氨基化叶酸(式D所示化合物)，由叶酸(式E所示化合物)与Boc单保护二胺(式F所示化合物)经酰胺化反应获得式G所示化合物、再经三氟乙酸(TFA)脱保护后获得。其反应方程式如下：

其中：n＝2～6的整数，DCC为N，N′-二环己基碳二亚胺。

以内酸酐为马来酸酐(式C所示化合物)为例，制备本发明所述的叶酸键接的ε-己内酯类聚合物的方法，包括如下步骤：

(1)氨基化叶酸的制备：

将式E所示化合物、式F所示化合物、脱水剂、催化剂和无水极性非质子有机溶剂置于反应器中，在有惰性气体存在条件下及15℃～30℃反应10小时～20小时，将所得到的产物溶于TFA中，并在15℃～30℃状态下保持1小时～2小时，得氨基化叶酸；

其中式E所示化合物与式F所示化合物按摩尔比为(1～5)∶1。

(2)侧基官能团的ε-己内酯类聚合物的制备：

(2-1)ε-己内酯共聚合物的制备

将4-羰基-ε-己内酯(式A所示化合物)与ε-己内酯(式B所示化合物)按摩尔比1∶(1～10)混合后加入聚合反应器中，以全部单体摩尔数的0.05％(摩尔百分数)～1.0％(摩尔百分数)的异辛酸亚锡为催化剂，干燥的甲苯为溶剂，60℃～90℃下反应20小时～30小时后得到ε-己内酯共聚合物。

(2-2)ε-己内酯共聚合物的还原

将由步骤(2-1)所制得的ε-己内酯共聚合物、还原剂(如硼氢化钠等)和由C₁～C₃的卤代烷(如二氯甲烷等)与无水乙醇组成的混合溶剂置于反应器中，于20℃～30℃状态下保持至少0.5小时，得到ε-己内酯共聚物的还原产物；

(2-3)与内酸酐酯化反应