[发明专利]一种用于制备盐酸普拉克索的中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸普拉克索的制备方法，尤其涉及用于制备盐酸普拉克索关键中间体的制备方法，具体涉及2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备方法。

背景技术

2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，是制备抗帕金森氏症药物盐酸普拉克索的重要中间体。

目前，文献J.Med.Chen.1987，30，494-498公开报道了一种盐酸普拉克索的制备方法，该方法以S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，在四氢呋喃(THF)中通氮气保护下，与THF的硼烷溶液反应而得到S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。该制备方法的具体内容为，在室温并通氮气保护下，往含有S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的THF中逐滴加入THF的硼烷溶液，然后在50℃下搅拌反应1小时并冷却，加入水和浓盐酸，再蒸去THF并往水相中加入25％氢氧化钠溶液，然后过滤得到沉淀。所得沉淀水洗后在热的乙酸乙酯中溶解，经MgSO₄干燥，浓缩，过滤得到固体，经乙酸乙酯洗涤得S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。

该方法存在以下缺点：

1)硼烷为无色有毒气体，易燃、易爆、易水解，稳定性差，不易保存运输，容易造成安全事故，不适合工业化生产。

2)硼烷的THF溶液自制方法复杂，重复性差，不同批次制得的溶剂硼烷的含量不一致，难以工业化大量制备。

3)目前，国外有制药企业出售质量较好的硼烷THF溶液，但价格非常昂贵，若购买该试剂进行试验，将会使原料成本大大增加。

WO2006097014中，采用S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、硼氢化钠和BF₃乙醚用THF做溶剂，加热到45℃，反应4.5小时，经20％盐酸处理，去除溶剂，加水后再加入0.5摩尔/升氢氧化钠溶液碱化，过滤干燥得到目标产物，收率为65％。该方法缺点在于试剂硼氢化钠价格较高，而BF₃乙醚剧毒、在空气中遇湿气立即水解，生成剧毒的氟化物、不利于劳动保护，反应收率低，生产成本高。

综上所述，已报道的两种合成2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的方法存在试剂不易得、反应安全性低或试剂价格高、收率低和生产成本高等问题，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于制备盐酸普拉克索关键中间体的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法包括如下步骤：在溶剂中，以2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑在Zn(BH₄)₂存在下，进行还原反应，然后从反应产物中收集目标产物-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑；

所述的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为(R，S)构型、(R)构型或(S)构型；

当所述的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为(R，S)构型时，目标产物也为(R，S)构型：

当所述的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为(R)构型时，目标产物也为(R)构型：

当所述的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为(S)构型时，目标产物也为(S)构型：

所述Zn(BH₄)₂可根据文献Pharmaceutical Industry 1987，18(3)，102中提供的方法制得；

Zn(BH₄)₂与2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的摩尔量比为1∶1～6∶1；优选的摩尔量比为2∶1～4∶1；

所述2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑可采用文献J.Med.Chen.1987，30，494-498中提供的方法制备；

所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、C1-C5的醇、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或苯中的一种或一种以上；但不限于此，只要选用的溶剂不会对所得产品2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑产生不利即可，这个对本领域技术人员来说是比较容易做到的；