[发明专利]一种制备D-间羟基苯甘氨酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及手性化合物化学分离技术领域，具体地说，本发明涉及一种拆分DL-间羟基苯甘氨酸酯外消旋体制取高纯度D-间羟基苯甘氨酸的方法。

背景技术

D-间羟基苯甘氨酸(分子式为C₈H₉NO₃)是一种重要的医药和食用化学品中间体。但是，通常所知的经济、普通的方法合成出的间羟基苯甘氨酸是不具有手性的，而恰恰具有光学活性的D-间羟基苯甘氨酸在医药或生物医药领域上具有特殊的用途。近年来，氨基酸类抗癌药物，营养保健品的开发应用，促进了光学纯间羟基苯甘氨酸类物质的市场需求。在多肽合成中，苯甘氨酸的酯化是保护和活化氨基酸的重要步骤，对于多肽的合成有重要意义。由于氨基酸的特殊渗透性和酶催化专一性，用氨基酸作为载体有利于药物在体内的溶解和吸收，提高疗效。此外，作为半合成青霉素和头孢菌素的一种侧链化合物，光学纯的D-间羟基苯甘氨酸作为医药中间体用于在抗微生物、抗病毒等领域具有广阔的应用前景。

目前，制备光学纯的D-间羟基苯甘氨酸的方法主要有手性拆分法、酶拆分法、结晶法诱导拆分法等。

1、手性拆分法。Nishizawa Rinzo等人使用R-(+)-α-苯乙胺为拆分剂成功拆分了N-乙酰基-DL-m-羟基苯甘氨酸(参见日本专利文献JP56108748A)，但在制备过程中涉及步骤较多，收率偏低，且拆分剂回收困难，不适合大规模的生产和环境保护要求。

2、酶拆分法。Yoshizawa Junji利用一种氨基酰基转移酶在有机溶剂中不对称水解N-氯乙酰基或N-乙酰基-DL-m-羟基苯甘氨酸(参见日本专利文献JP54064691A)，实现了DL-m-羟基苯甘氨酸酯的拆分。拆分中所用有机溶剂增加了成本，并且生物酶的稳定性较低，不利于重复利用。且该酶的来源途径较少，且固定化酶的制备成本比较高，生产过程中对设备洁净程度要求严格。

3、晶种法诱导拆分。Nishizawa Rinzo等人采用先将DL-m-羟基苯甘氨酸制成盐酸盐(参见日本专利文献JP56120615A)，然后加入纯的D-m-羟基苯甘氨酸盐酸盐晶种的方法进行诱导结晶。两次结晶后，产品光学纯度达到96％。该方法的单程收率为10％左右。由于DL-m-羟基苯甘氨酸在水、乙醇等溶剂中的溶解度不大，所以一般选择DL-m-羟基苯甘氨酸的盐或衍生物进行晶种法拆分。即采用向过饱和的外消旋溶液中加入手性晶体的方法，其主要问题是单程收率低、产品中混杂对映体，所以该法产品纯度不高。

比较上述几种工艺，或存在操作步骤多，反应时间长，产品纯度不高，收率低等问题，或存在原料来源少，设备要求高等条件约束，对于D-间羟基苯甘氨酸拆分制备工业化放大的借鉴意义不大。因此，有必要发明一种制备D-间羟基苯甘氨酸酯的新的方法，以满足工业化生产。

发明内容

本发明提供一种制备D-间羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将结构式如式(I)所示的DL-间羟基苯甘氨酸酯

其中R1为碳原子数为1～3的烷基，或芳香基。

和结构式如式(II)所示的光学纯芳香族乙酸衍生物

其中C*为左旋构型的手性碳原子，R2为烷基、芳基、羟基或烷氧基等取代基，R3为氢原子、卤素、羟基或烷氧基等取代基

以1∶2～2∶1的摩尔比进行混合，在氮气保护下加入到溶剂中，搅拌，加热，待混合物全部溶解形成透明溶液，保温一段时间后，冷却降温至10℃以下，析出白色晶体，过滤分离得到所述D-间羟基苯甘氨酸酯与所述光学纯芳香族乙酸衍生物形成的复盐，经洗涤精制后干燥待用；

(2)将步骤(1)所得复盐溶于溶剂，加入酸进行解析，生成D-间羟基苯甘氨酸酯盐酸盐，并经不对称水解生成D-间羟基苯甘氨酸盐酸盐；

(3)在步骤(2)水解后的溶液中加入碱进行解析，生成D-间羟基苯甘氨酸，通过常规的有机溶剂萃取分离方法将其提取出来，除去有机溶剂后制得光学纯的D-间羟基苯甘氨酸。

根据本发明制备D-间羟基苯甘氨酸的方法，优选的是，所述DL-间羟基苯甘氨酸酯为完全外消旋或部分外消旋。

根据本发明制备D-间羟基苯甘氨酸的方法，优选的是，所述芳香族乙酸衍生物为光学纯对位取代。

根据本发明制备D-间羟基苯甘氨酸的方法，优选的是，所述步骤(1)中，所述溶剂选自水、低级醇类、低级酮类的一种或多种。

根据本发明制备D-间羟基苯甘氨酸的方法，优选的是，所述步骤(1)中，所述加热温度为35～75℃，所述保温时间为1～3小时。