[发明专利]一种多碘苯环化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体地说，涉及一种新的多碘苯环类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

在X线造影剂中，经肾排泄的水溶性碘造影剂是当前应用最为广泛的造影剂。X线造影剂的发展，大致可以分为初期的碘造影剂、离子型造影剂和非离子型造影剂。

所谓非离子型造影剂，是指该类造影剂在溶液中不电离。它是通过将离子型造影剂苯环上的羧基与含多羟基的胺反应生成酰胺，一方面使造影剂在水溶液中不电离，另一方面，由于多羟基的引入，大大增加了造影剂的水溶性，阿米派克(Amipaque)是在甲泛影酰胺上引入一个葡萄糖基。它的渗透压接近于人体血浆渗透压，粘稠度低，毒性也较低，但由于其不能耐受高温灭菌，因此不能制成注射液使用，只能制成冷冻干燥粉，给临床使用带来很多不便。

1977年意大利博莱科(Bracco)的碘帕醇(Iopamidol)、1979年挪威奈科明(Nycomed imaging AS)公司的碘海醇(Iohexol)、1982年德国先灵药厂(Schering AG)的碘普罗胺(Iopromide)、1982年美国万灵科医药公司的碘氟醇(Ioversol)和1995年美国Cooking造影剂公司与日本中外制药联合推出的碘昔兰(Ioxilan)相继上市。

由于这类非离子型造影剂化学性质稳定，可以耐受高温消毒，故可以制成溶液供临床直接使用。但临床应用都存在这样或那样的缺点，或毒性或高渗或粘度偏大等。

在这之后，又有许多学者对三碘苯环为母核的化合物进行了大量的化学结构改造，合成了许多衍生物，这主要是以5位的(酰)氨基上引进各种取代基(包括杂环类取代基)，但它们的应用性能都没有明显的突破，相反，倒是由于侧链的增加，其水溶性受到一定程度的影响，毒副反应也增大，同时生产成本也增加，因此未能推广到临床应用。

近年来，Petta等探索研究了四碘苯环类非离子型X线造影剂，Priebe等研制了另一类全新结构的多烯多碘类型非离子型X线造影剂。由于分子内含有四个碘原子，在相同碘含量(即单位体积内的碘含量相同)时，溶液中分子(粒子)数仅是三碘苯环类的四分之三，因此对于降低渗透压和提高造影密度，起到了积极作用。同时该类造影剂的生产成本与单环三碘苯环类造影剂相当，甚至更低，因此，该类化合物有可能成为新型的非离子型X线造影剂。但由于化学结构的差异，导致分子内亲水性羟基难以完全有效的屏蔽疏水性的碘苯(或碘烯)基团，其临床应用性能并不理想，目前仅仅停留在研究阶段。

1995年美国FDA批准了由美国Cooking造影剂公司和日本中外制药进行制剂和临床开发的碘昔兰(Ioxilan)。值得注意的是化学结构上碘昔兰与其它临床上使用的非离子型造影剂有明显的区别，即该造影剂苯环上3、5位的侧链是不对称的，相比碘海醇(Iohexol)在侧链少了一个羟基的同时，粘度更低，在注射后的副反应之一心室纤维性颤动以及血管疼痛等是目前临床使用的非离子型造影剂中最低的。

理想的(即生物惰性)尿排型造影剂应适应CT技术的快速发展和临床使用要求。作为理想的含碘非离子造影剂应具备如下特性：(1)造影成分含量高(即碘的含量要高)；(2)合成简单纯度高；(3)体内外稳定性好；(4)具有无限水溶性；(5)粘稠度低；(6)无生物活性。

已知的技术显示，在引入侧链羟基、增强造影化合物水溶性的同时，也使造影化合物的渗透压和粘稠度进一步增大，在不影响造影化合物稳定性、水溶性等的同时，通过对化合物结构的进一步修饰和改造，进一步增强造影效果，降低化合物临床使用时的不良反应和毒副作用。

因此，设计、合成和开发新的/改进的2，4，6-三碘-1，3-苯二酰胺的衍生物，作为X-ray造影诊断试剂，进一步增加药物分子中碘的含量和降低渗透压及粘度，这对达到增强造影效果，降低不良反应和毒副作用、增强安全性、有效性和改善临床用药的结构都具有非常重要的现实意义。

发明内容

发明人在对多碘苯环化合物做进一步修饰改进的时候发现，不仅对1、3位羧基所引入的侧链增溶基团可以作出必要的改进，而且在5位引入多亚甲基含氮杂环化合物，可以明显的减少羟基的数目，而不降低化合物的水溶性。

因此，本发明的首要目的就在于提供一种新的多碘苯环化合物。

本发明的第二个目的在于，提供所述多碘苯环化合物的制备方法。

本发明的还有一个目的在于，提供所述多碘苯环化合物的应用。

本发明的多碘苯环化合物具有通式(I)所示的结构：

其中：