[发明专利]4-卤代异吲哚啉盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备方法。具体涉及药物中间体的制备方法，尤其涉及4-卤代异吲哚啉盐酸盐的制备方法。

背景技术

4-卤代异吲哚啉盐酸盐是用于制备抗丙型肝炎(HCV)的药物中间体，其结构式如下式I：

X＝F，Cl，Br

式I

文献WO2007015824、WO200712124、WO2008005511、WO2008051477、WO200812124、WO2008128921和WO2008121227等报道了4-卤代异喹啉盐酸盐可以用来制备抗丙型肝炎(HCV)药物。

文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，18(14)，4159-4162；2008和Journal of Medicinal Chemistry，33(2)，596-600；1990以及US5726197等报道了制备4-卤代异吲哚啉的方法，它可以通过还原3-卤代邻苯二甲酰亚胺而制得，如下式所示，

其中使用硼烷-四氢呋喃溶液(BH₃-THF)或硼烷-二甲硫醚溶液(BH₃-Me₂S)作为还原试剂，但是，该方法有以下缺点：(1)由于使用硼烷络合物作为还原试剂，因而在反应过程中产生大量氢气，而且硼烷络合物在高温的情况也易发生爆炸，此反应有一定危险性。(2)由于使用的还原试剂为硼烷络合物，生成的产品也会和硼烷形成络合物，而该络合物不容易被破坏分解，因而得到的产品纯度较低。(3)反应周期长、收率低(21～33％)、成本高。因而该方法不宜工业化。

欧洲专利EP343560(1989)报道了制备4-卤代异吲哚啉方法，如下式所示：

该方法将2，3-二溴甲基-3-卤代苯(式III)在氢化钠(NaH)的作用下，与対甲苯磺酰胺反应得到2-対甲苯磺酰基-4-卤代异吲哚啉，然后再在48％氢溴酸、苯酚和丙酸的水解作用下，得到4-卤代异吲哚啉。该方法存在以下缺点：(1)反应条件较苛刻。由于使用氢化钠，与水很容易着火，因而要求反应溶剂必须无水，这样，在大生产的时候危险程度高。(2)反应总收率低(18～36％)，成本昂贵。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述不足之处，设计一种反应条件简单、易于操作、原辅料来源容易、宜于工业化生产的4-卤代异吲哚啉盐酸盐(式I)的制备方法。

本发明提供了一种4-卤代异吲哚啉盐酸盐(式I)的制备方法，

该方法包括下列步骤：

(a)以2，3-二溴甲基-3-卤代苯(式III)为起始原料，在碱与甲苯的存在下，与苄胺反应得到2-苄基-4-卤代异吲哚啉(式II)。

其中式III与苄胺和碱的摩尔比为1∶1～2∶1～3，优选1∶1.2∶2。其中碱为Na₂CO₃，K₂CO₃，Et₃N，吡啶等，优选K₂CO₃。反应温度为105～110℃，反应时间为8～16小时。

(b)2-苄基-4-卤代异吲哚啉(式II)，在钯炭、甲酸的作用下于醇溶剂中还原，然后再与氯化氢成盐即可得4-卤代异吲哚啉盐酸盐(式I)。

其中式II与钯碳的质量比为10∶1，式II与甲酸的摩尔比为1∶4。其中钯炭包括5～20％钯炭(含水50～55％)等，优选5％钯炭(含水50～55％)。甲酸包括85％-98％甲酸等，优选85％甲酸。醇溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇等，优选乙醇。反应温度为60～65℃，反应时间2～3小时。

在该步骤中本发明优选5％钯炭(含水50～55％)作为还原催化剂，这样在实际生产过程中可以更加安全，避免了5～20％钯炭(无水)粉末与空气等容易着火的问题。