[发明专利]一类四氢噻吩核苷类似物的中间体化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类中间体化合物，具体涉及用于合成一类新的四氢噻吩核苷类似物的中间体化合物及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一种常见疾病，尽管迄今尚未发现根治肿瘤的药物，但几十年来抗癌化疗已经取得了相当大的进展，抗肿瘤药物层出不穷。核苷类化合物就是其中一类重要的抗肿瘤化疗药物。

核苷类抗肿瘤药物包括各种嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。这类化合物作为抗代谢物，从三方面产生细胞毒作用：1)核苷类化合物在生化反应中作为伪底物，抑制核苷酸从头合成的相关酶，干扰三磷酸脱氧核糖核苷核酸(dNTPs)库，从而抑制DNA的复制；2)核苷类化合物掺入DNA和RNA。中断DNA和RNA链的延伸；3)抑制核酸合成的相关酶，如DNA聚合酶和核酸还原酶等，从而抑制核酸大分子的合成和修复。

目前，已经上市的抗肿瘤核苷类药物有克拉曲滨、卡培他滨等，它们都是呋喃糖基的嘌呤或嘧啶核苷类化合物，而硫原子作为氧原子的电子等排体，由此而衍生的四氢噻吩基的嘌呤或嘧啶核苷类化合物及其在抗肿瘤药物方面的研究，文献报道较少。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题就是针对现在四氢噻吩核苷类化合物的合成存在的反应路线长，成本高，条件苛刻等不足，提供一种合成一类新的四氢噻吩核苷类似物的中间体化合物及其制备方法。

本发明中，通式1的化合物为本发明新合成的化合物，是用于合成四氢噻吩核苷类似物的中间体化合物，

上述通式中，Ac代表乙酰基。

本发明还提供所述的通式1所示的中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：将通式16所示的化合物在非质子性溶剂中，其中甲苯为优选溶剂，与三丁基锡氢在偶氮二异丁腈催化下反应，形成通式1所示的化合物，

上述通式中，Ac代表乙酰基。该反应中，投料摩尔比为化合物16∶三丁基锡氢∶偶氮二异丁腈＝1∶1∶0.05-1∶1.5∶0.05；反应温度为较佳的为60℃～110℃，优选110℃。

所述的通式16所示的化合物可由下列方法制得：将通式15所示的化合物在甲苯中，用三苯基膦做催化剂与碘反应，以在5-位引入碘，形成通式16所示的化合物，

上述通式中，Ac代表乙酰基。该反应中，反应温度较佳的为60～110℃，优选110℃；投料摩尔比为化合物15∶碘∶三苯基膦∶咪唑＝1∶2∶2.5∶3。

所述的通式15所示的化合物的制备方法包括如下步骤：将通式14所示的化合物在四氢呋喃中，与四丁基氟化铵反应，可将叔丁基二甲基硅基脱除。

上述通式中，Ac代表乙酰基；TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。该反应中，反应温度较佳的为10～60℃，优选25℃；投料摩尔比为化合物14∶叔丁基氟化氨＝1∶1-1∶1.2。

所述的通式14所示的化合物的制备方法包括如下步骤：将通式13所示的化合物在醋酐中进行加热，可以形成通式14所示的化合物，

上述通式中，Ac代表乙酰基；TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。该反应的反应的优选温度为100℃。

所述的通式13所示的化合物的制备方法包括如下步骤：将通式12所示的化合物在二氯甲烷中，用间氯过氧苯甲酸氧化成化合物13。

上述通式中，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。-78～-10℃为优选温度，而更优选的为-78～-50℃；投料摩尔比为化合物12∶间氯过氧苯甲酸＝1∶1.

所述的通式12所示的化合物的制备方法包括如下步骤：将通式11所示的化合物在N，N-二甲基甲酰胺中，与水合硫化钠反应，形成通式12所示的化合物。

上述通式中，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基；Ms代表甲磺酰基。反应温度为80～120℃，优选的温度为100℃；投料摩尔比为化合物11∶水合硫化钠＝1∶1-1∶1.2。

通式11的化合物是已知化合物，通式12～16和1的化合物是本发明新发明的新化合物。其他未作特别说明的原料化合物或试剂，均市售可得。

本发明中，未作特别说明的反应原料或溶剂的用量为本领域常规用量。

相比于现有技术。本发明的有益效果如下：本发明的上述中间体化合物可用于合成一类新的四氢噻吩核苷类似物。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本发明中所称“室温”是指温度为15～35℃。