[发明专利]合成(S)-奥拉西坦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成(S)-奥拉西坦的方法。

背景技术

奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。(S)-奥拉西坦是奥拉西坦的一个单一对映体，化学名为：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。益智药奥拉西坦是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)衍生物，它是一种能促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞的中枢神经系统药物。

目前，文献报道的合成(S)-奥拉西坦的方法有三种：

美国专利US4173569述及了一种(S)-奥拉西坦的合成方法：(S)-γ-氨基-β-羟基丁酸为起始原料，经甲硅烷基化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物。此种制备方法不适合于工业化规模生产，因为它有很多缺点，如使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低。另外，在此反应过程中，需要对中间体进行柱层析纯化，才能进行下一步的反应。这些缺点对于工业化规模生产来说都是很不利的。

文献：Tetrahedron：Asymmetry 1992，3(11)报道了一种合成该化合物的方法；以苹果酸及甘氨酸甲酯为起始原料，乙酰氯保护羟基，经选择性还原，去羟基，脱保护基，氨解，得到目标化合物。在这个方法中，需要进行一次选择性还原致使产生多种副产物，并且每一个中间体都需要柱层析纯化，才能进行下一步反应。这样的工艺同样不能满足工业化规模的要求。

专利WO2005/115978公开的技术，其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到目标化合物，或者与甘氨酸乙酯反应，再经氨解得到目标化合物。其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯与甘胺酰胺在碱性条件下反应得到最终产品奥拉西坦是通过一次性加碱来控制反应液的碱性，但由于奥拉西坦在强碱溶液中容易被破坏，这样直接影响了奥拉西坦的纯度和收率；另外在纯化最终产品奥拉西坦中采用硅胶柱层析方法，使用的洗脱液为有机混合溶剂，溶剂量大，不易回收，成本高，且硅胶柱层析方法也不适宜工业化放大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成(S)-奥拉西坦的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：

(1)以甘氨酸为起始原料，与手性试剂(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯反应，得到中间体I；

(2)将中间体I与乙醇进行酯化反应，获得中间体II；

(3)将中间体II与氨水反应，氨解，得到目标产物(S)-奥拉西坦；

具体的，包括如下步骤：

(1)将甘氨酸在水中，pH为8～12的条件下，与(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯反应，得到中间体I水溶液；

所说的(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为具有如下结构通式的化合物：

其中：X代表Br，Cl或I，R代表1-2个碳原子的烷基；

优选的，(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯、(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯、(S)-4-溴-3-羟基丁酸甲酯、(S)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯、(S)-4-碘-3-羟基丁酸甲酯或(S)-4-碘-3-羟基丁酸乙酯；

所说的(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯，可采用市售产品；

pH的调节可通过加入碱性物质实现，所说的碱性物质选自5M～10M的氢氧化钠水溶液或5M～10M的氢氧化钾水溶液，反应温度为60～100℃，反应时间为5～10小时，甘氨酸与(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯的摩尔比为：

甘氨酸∶(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯＝1∶1～1.4；

优选的，先将甘氨酸与总重量25～35％的(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯反应1～3小时，然后再加入总重量25～35％的(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯反应1～3小时，然后再加入余量的(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯反应4～10小时，获得含有中间体I的水溶液，然后从含有中间体I的水溶液中收集中间体I；

优选的，从含有中间体I的水溶液中收集中间体I的方法，包括如下步骤：用重量浓度为35～37％的盐酸调溶液pH值至1，浓缩，得到中间体I；

(2)将从步骤(1)获得的中间体I，在溶剂中与乙醇在催化量的催化剂存在下加热回流反应5～10小时，反应的同时，分出反应生成的水，然后收集获得中间体II；

所说的溶剂并无特殊要求，优选环己烷、苯或甲苯中的一种以上；