[发明专利]阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺的制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺， 商品名Valdoxan，其结构式如下：

阿戈美拉汀具有双重作用，不仅是褪黑激素能系统受体的激动剂，还有拮抗 5HT2C受体的作用，其性质使其在中枢神经系统具备活性，尤其在严重抑郁症、 季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠 和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药， 能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。

式(VII)所示化合物为合成阿戈美拉汀的重要中间体2-(7-甲氧基-1-萘基) 乙酰胺，在欧洲专利说明书EP0447285中报道了一种阿戈美拉汀的制备方法： 以7-甲氧基四氢萘酮(III)与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应、硫脱氢芳构化制 得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(V)，之后再经水解、酰氯化、氨化、脱水消 除、还原制得化合物(I)，最后乙酰化制得阿戈美拉汀(II)。如下式所示：

但上述方法存在一些缺陷：

(1)用了5步合成2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)，平均收率小。

(2)在转化为工业规模时，发现难以实施该反应，主要是由第一步的再现 性问题导致的，第一步包括7-甲氧基四氢萘酮(III)与溴乙酸乙酯经Reformatsky 反应产生(7-甲氧基-3，4-二氢-1-(2H)-萘撑基)乙酸乙酯。同时该步骤需要 用苯做溶剂，考虑到环境因素，不符合工业化生产的要求。

(3)(7-甲氧基-3，4-二氢-1-(2H)-萘撑基)乙酸乙酯芳构化的后续步骤 常常是不完全的，并且在皂化后得到混合物，难以纯化得到纯的产品(V)。

考虑到阿戈美拉汀的药用价值及良好的市场前景，能够以一种有效的、相对 环保且可工业化生产的方法合成阿戈美拉汀的重要中间体2-(7-甲氧基-1-萘基) 乙酰胺是很重要的。

发明内容

本发明的目的就是提供一种制备阿戈美拉汀的重要中间体2-(7-甲氧基-1- 萘基)乙酰胺(式VII)的制备方法，该方法只需一步反应，收率高，且反应条件 温和，也不会涉及到毒性很大的试剂和溶剂等。

阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺(VII)的制备方法，该方法 是在无水条件下，将化合物A氨解得到目标产物

其中R为羧基保护基。

上述的羧基保护基R优选苄基、对硝基苄基(PNB)、叔丁基、甲基或乙基， 最优选的是甲基或乙基。

反应所用的有机溶剂没有特别限制，可选常用的有机溶剂，如二氧六环、四 氢呋喃、乙腈以及醇类溶剂等，优选醇类溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇。所述有机 溶剂的用量一般在10～50ml/g化合物A。反应时间以检测反应物消耗完为止， 一般需要3～24h。反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。该步反应所得 产品收率高，一般稳定在95％以上；纯度较高，适合于工业化生产。

式A化合物除现有技术的方法制得外，还可以通过将式B化合物氧化，一 步反应得到：

所用的氧化剂为二氯二氰基苯醌(DDQ)，氧化剂的使用量较佳的为化合物B 摩尔量的1～3倍，更佳的为1～1.3倍。反应温度较佳的为30～150℃，更佳的为 50～100℃。反应时间以检测反应物消耗完为止，一般在30分钟～12小时。反应 结束后，可按本领域常规方法进行后处理。该步反应收率较高，一般稳定在90％ 左右；所得产品纯度也较高，适合应用于工业化生产。

本发明所用试剂及原料除特别说明外，均市售可得。

本发明的有益效果：现有技术欧洲专利EP0447285需要5步反应，总收率 低，并且有多步反应不稳定。另外在某些反应中还使用了毒性很大的试剂和溶剂， 反应条件也比较苛刻，成本高。而本发明使用(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯等到 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺只用了一步反应，且反应收率很高。使用的试剂低 成本，反应条件也比较温和，操作安全，可控性好。另外，整个反应过程中没有 加入高毒性试剂或溶剂，符合环保要求。总之本发明方法相比现有技术节约了成 本低，非常适于工业化的生产应用。