[发明专利]一种高抗氧化性中/长链脂肪乳注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药剂学领域，尤其涉及一种高抗氧化性的脂肪乳注射液及其制备方法。

背景技术

中/长链脂肪乳注射液(C₈～C₂₄)是一种临床应用非常广泛的提供能量和必需脂肪酸的营养补充剂，以注射用大豆油和中链甘油三酸酯为油相、辅以磷脂为乳化剂、甘油为等渗调节剂，经适当的乳化技术制备而得。

由于天然的注射用油通常含有多种非甘油酯杂质，使用含杂质的油制备成脂肪乳注射液在临床应用时可产生发热等不良反应，因此必须经过精制除去杂质后才可用于制备静注脂肪乳，但随着精制程度的提高，油中所含的天然抗氧化剂的含量则会极大的减少，导致油的抗氧化能力降低。在脂肪乳制备过程中，由于受到氧、光、温度和金属离子等因素的影响，容易发生氧化变质。注射用油氧化的最初产物是过氧化物，其数量以过氧化值表示。过氧化物受热很不稳定，可分解为小分子的复杂化合物如醛、酮、酸等，能够破坏人体细胞膜的正常生理功能，促使疾病的发生和发展，故分解产物的多少，也是衡量注射用油质量的重要指标，它以测定注射用油的甲氧基苯胺值表示。

在本领域的常规应用中，例如按照现行的中/长链脂肪乳注射液国家药品标准(如WS1-(X-153)-2004Z)，一般只对注射用油氧化生成的初级产物，即过氧化物进行控制，采用的技术手段是测定过氧化值。

专利(CN1376460A)揭示了一种含30％大豆油的脂肪乳注射液，其组方为：纯化大豆油270-330克/升，精制卵磷脂11-13克/升，无水甘油15-18克/升，氢氧化钠适量，其余为注射用水。该专利并未涉及本发明的研究和应用范围。

Anne-Mette Haahr  等(Eur.J.Lipid Sci.Technol.2008，110(10)：940-961)考察了食品10％鱼油乳剂中依地酸二钠(EDTA-Na₂，用量为0.019％，不在本专利的保护范围之内)降低乳剂中的脂质氧化的效果，但并未揭示了EDTA-Na₂对乳粒稳定性的影响，因为EDTA-Na₂用量过大，会破坏乳粒表面的双电层，导致乳粒变大，最终分层。此外，对于静注脂肪乳来说，其用量明显不符合SFDA的安全性要求。

发明内容

基于背景技术中所介绍的注射用油质量控制情况，本发明对此进行了深入研究，并从中发现在现有技术采用的注射用油检测方式下，经常出现样品的过氧化值均为零，而甲氧基苯胺值却有较大差异的情况。因此，注射用油的质量不能得到保证。实际上甲氧基苯胺值是衡量注射用油氧化更灵敏的指标。此外，发明人意外地发现，通过在处方中加入一定量的金属离子螯合剂可以极大地降低脂肪乳注射液的氧化，这不光反映在对过氧化值的控制上，由于金属离子螯合剂的加入，注射液的甲氧苯胺值也可以被显著降低。本发明因此相应提出一种注射用油的制剂处方，该处方通过加入适量的金属离子螯合剂以降低脂肪乳的氧化。

本发明第一方面的目的在于提供一种具有强抗氧化能力的中/长链脂肪乳注射液，该脂肪乳注射液的甲氧基苯胺值明显低于国内市售产品。所得到的脂肪乳注射液稳定性良好，易于制备，有利于工业化生产。

在本发明中，以甲氧基苯胺值为指标，对中/长链脂肪乳注射液中过氧化物的产生和降解的机理进行了详细的研究，发明人发现通过加入适当的金属离子螯合剂，可以极大地降低中/长链脂肪乳注射液的氧化。本发明提供的高抗氧化性中/长链脂肪乳注射液含下列成分：注射用油，乳化剂，和等渗调节剂，以及0.0005～0.01g wt％的金属离子螯合剂。其中金属离子螯合剂用于降低中/长链脂肪乳注射液的氧化。

所述的高抗氧化性中/长链脂肪乳注射液其特征在于所用的注射用油为注射用大豆油和中链甘油三酸酯以任意比例混合的混合物，优选1∶1。

所述乳化剂选自大豆磷脂或蛋黄卵磷脂等中的一种或其以任何比例混合的混合物。同样地，上述列举仅仅用于举例而非用于限制，只要选择的乳化剂符合生物相容性，可以在人体被新陈代谢即可，这对本领域技术人员来说是比较容易做到的。

所述等渗调节剂选自甘油、果糖、木糖醇、山梨醇或葡萄糖等中的一种或其以任何比例混合的混合物，优选甘油。上述列举仅仅用于举例而非用于限制，只要选择的等渗调节剂符合临床用药的要求，且具有生物相容性，可以在人体被新陈代谢即可，这对本领域技术人员来说是比较容易做到的。